分子生物学注释是对基因变异的基本描述，包括变异的位置和形式，以及患者如何携带的三方面信息。读懂分子生物学注释是遗传病报告解读的必须掌握的基本功——其实也没什么困难和神秘的，主要是要理解其中的概念，了解命名规则。

免疫组库测序是一种常用于评估各种免疫相关疾病和遗传性突变引起的免疫细胞中TCR/BCR基因重排碱基序列的技术，并评估各序列的丰度，用于研究不同免疫细胞克隆的转录情况和相互关系。 最近，智因东方免疫组库测序技术助力发现了特发性肾病综合征新致病机制，相关研究成果发表于著名学术期刊《World Journal of Pediatrics》。 研究解读 期刊：World Journal of Pediatrics 影响因子：9.18，JCR Q1 本研究由浙江大学医学院附属儿童医院的毛建华教授团队完成。

期刊：Genes & Diseases 影响因子：7.24，JCR Q1标题：Biallelic mutations in UDH cause congenital microcephaly 本研究由湖南省儿童医院王华教授和湖南省妇幼保健院毛翛博士领衔的科研团队共同完成。 研究者一开始发现了1例罕见的UGDH变异导致的发育性癫痫性脑病84型（DEE84，MIM：#618792，该疾病于2020年首次命名，发病率约1/1400万–1/200万），临床表现包括：发育迟缓、难治性癫痫、婴儿痉挛以及伴有面部畸形的张力减退。令人意外的是，该患者除典型DEE表型外，还出

智因大数据 Chigene Genotype-phenotype Big Data 智因东方基于数十万中国人WES/WGS基因-表型数据集合，构建了智因大数据。2021年以来，智因大数据已经助力了8个人类新致病基因发现。 最近，智因大数据再次助力癫痫的新致病基因发现，相关研究成果发表于遗传学领域经典期刊《Journal of Medical Genetics》。以下是对这篇最新研究的解读。 研究解读 期刊：Journal of Medical Genetics 影响因子：5.94，中科院1区 本研究由广州医科大学附属第二医院廖卫平、刘晓蓉教授领衔

有没有做过，全外显子价格多少钱？

2018年智因遗传病诊断检测服务进一步升级，“加量不加价”，将过去的医学全外显子升级为trioWES，将过去的trioWES升级为增强全外（trioWES+trioCNVseq）。

避雷智因东方，千万别去面试，更别去入职。画大饼，太坑了！

2018年智因遗传病诊断检测服务进一步升级，“加量不加价”，将过去的医学全外显子升级为trioWES，将过去的trioWES升级为增强全外（trioWES+trioCNVseq）。

经核实吧主dygodr 未通过普通吧主考核。违反《百度贴吧吧主制度》第八章规定http://tieba.baidu.com/tb/system.html#cnt08 ，无法在建设 智因东方吧 内容上、言论导向上发挥应有的模范带头作用。故撤销其吧主管理权限。百度贴吧管理组

CNVseq是基于全基因组测序检测CNV的技术，之所以叫做CNVseq，而不是叫做全基因组测序，区别就在于测序深度，一般全基因组测序的测序深度是30X，而CNVseq的测序深度不到1X。为什么会有这样的差别呢？因为二者目的不同。全基因组测序是包罗万象的检测，而CNVseq仅仅能用于检测CNV。

智因东方研究表明，患儿间编码某种药物的转运蛋白、药物代谢酶或药物作用靶标等蛋白的基因序列各有差别，从而导致了他们对于这种药物的反应各有千秋。

谷为岳，南开大学生物物理学博士，北京智因东方转化医学研究中心创始人兼CEO，中国医促会出生缺陷精准医疗分会常务理事，2015年Demohealth创新医疗创业大赛冠军、中关村创业新星奖。基因大数据分析的倡导者，领衔完成诸多出生缺陷相关精准医学创新项目研发，并在多个学术刊物上发表相关研究成果，《遗传病精准诊断攻略》书籍作者。

前面讲要提高阳性率，就要尽可能的扩大检测范围，并且要做家系Trios策略。但检测出来是相对容易的，检测出来的海量数据能否分析出来则是相对难得多、技术含量高得多的挑战。要选择可信赖的数据分析平台或机构。

遗传学意义分析，就是结合变异状态以及变异疾病的遗传方式进行判断。 致病突变的必要条件——携带方式符合疾病遗传方式 每一种遗传病，都有其特有的遗传方式。 从性状是否外显的角度，遗传方式可以分为显性遗传和隐性遗传两类。 显性遗传，就是携带该基因型，则显现疾病性状。说通俗点，就是只要携带致病突变就发病。一般是一条等位基因上携带就发病了。 隐性遗传病，就是杂合携带该基因型，不显现疾病性状，只有两条等位基因都携带

检测范围越全，越能避免漏检 检测范围越全，越能避免漏检，这个道理很容易懂。 目前遗传病NGS检测策略主要有小Panel、临床外显子、全外显子、CNVseq几种策略，低阳性率往往和检测策略选择有关。 Panel策略，也叫疾病相关靶向测序策略，是对某种临床症状相关的几十或几百个基因打个包。 相比于全外显子，Panel策略的优势在于成本较低，数据分析难度也小，对于相对特异的疾病群，经验丰富的医生运用起来效果也不错。

在展开讨论之前，我们先要正确理解阳性率的概念。阳性率是个统计数字，直接受患者入组选择标准的影响。遗传病患者只是全部人群的一小部分。对全部感冒发烧的成年患者做单基因病的基因检测，肯定不会有高的阳性率。对于遗传因素只占一小部分的疾病，本来就不应该把基因检测的高阳性率作为追求目标。

遗传病的地理大发现——正当其时 人类目前已鉴定出有功能的基因总共有约2万个，而其中只有不到4千个（约20%）与已知的疾病相关。 人类目前已发现的疾病有1万多种，而其中只有4千多种（不到30%）找到了致病基因。

“分分钟”搞掂全外显子组分析，可能吗？每一个患者的全外显子数据中都有几十万个变异，要找到唯一的致病突变，谈何容易？

基因检测，尤其是NGS在遗传病的应用，多数医生已经不陌生了。但是很多NGS检测并没有完全满足医生的需求，反而带来了新的烦恼。烦恼之一就是检测报告没有披露医生关注的重要信息。这个信息主要包括两方面，一是数据分析逻辑，即生物、遗传、临床的支持证据信息，二是数据质量信息。全球首家面向医生的精准诊断云平台——全谱遗传病云平台实现了对分析逻辑和数据质量的全面披露，保障了医生的知情权。

可能从来没有那种检测，像基因检测这样特殊，让医生又爱又恨。爱的是，一次能筛查成千上万个基因，医生不必再去像猜中奖号码一样去猜患者得了什么病了；恨的是，报告内容要么过于简单，让人怀疑是否遗漏了重要信息，要么信息量太大，给医生对结果的解读带来难度和压力。

临床特征匹配的准确性是相对的

临床特征分析是基因数据分析的关键要素 经常有医生问第三方检测公司：“我就是因为临床诊断不清，才做基因检测的，为什么你们一个做基因检测的机构反过来管我要临床信息？这也太不靠谱了吧？” 这问题的潜台词就是，基因理应搞掂一切。但实际上基因检测不是万能的，至少到现在，仍然有大量的基因变异的致病性是搞不太清楚的。这才需要在众多变异中，用生物学意义分析结合遗传学分析，还有临床特征这三要素来层层筛选，缩小怀疑范围

常染色体隐性遗传（XD）病，虽然没有外显率的复杂因素，但X染色体失活的因素的存在，仍比分析常染色体隐性遗传病要复杂。

常染色体显性遗传（XD）病，是在数据分析时很难把握的一类疾病。难把握之处在于，不仅仅有显性遗传病的外显率不一的干扰，还有X染色体特有的女性选择性失活的不确定性掺杂其中。标准的XD模型如下图：

如果变异相关的疾病是（AD）常染色体显性遗传病，只要有一个单杂合的高危害性变异就能致病；

MAF这个概念是用来排除不致病的变异的。首先明确一点，孟德尔遗传病都是罕见病，发病率大多低于万分之一，个别发病率高的也不会高于千分之二。如果一个变异在人群中的比例比较高，就可以排除是罕见病的致病变异，这个比例就是MAF的由来。

生物学意义这一要素是从生物信息学角度，分析变异致病可能性，或者说是分析变异对基因功能是否会产生危害。最终要对变异的危害性进行分层，哪些是确定致病或不致病的，哪些是倾向于致病或不致病的，等等。这一要素是临床级数据分析的基础。

年来，癌症发病率持续上升，癌症免疫疗法作为继手术治疗、放化疗及靶向治疗之后的又一重要治疗手段，取得了巨大成功，逐渐成为肿瘤标准治疗方法之一。目前，免疫治疗，尤其是针对PD-1/PD-L1靶点的研究众多，成果显著，是各大药企及研究机构的创新研发焦点，免疫治疗是大势所趋，在未来肿瘤治疗中具有巨大的发展潜力。

2015年美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)推出了基因变异分级原则。一时间，很多实验室兴奋了，判断一个基因变异是不是致病突变，这个让绝大多数医生和机构头疼的问题，似乎一夜之间有了答案。真的是这么简单吗？该如何理解ACMG原则，ACMG原则和智因东方（原德易东方）的生物+遗传+临床三要素评级原则有什么共同点和区别？

判断一个变异是不是致病突变，这是遗传病基因数据解读、报告解读的核心问题。

对待遗传病基因检测，有很多人存在着两种不恰当的极端认识。一种是认为有了高通量测序，基因检测无所不能，疾病诊断问题就此彻底解决；另一种是截然相反，认为高通量测序“然儿并没什么用”，不靠谱，对疾病诊断没有任何帮助。

高通量测序是近年来出现的革命性技术，它的出现正在并必将改变医学诊断模式。

无论是大中小的变异形式，NGS都可以成为适用的，而且是最优的检测方法。传统的低通量检测方法，大多是只能对指定位置进行检测，可用于对NGS结果的验证。

全面涵盖大、中、小变异，包含全部人类目前已鉴定的2万个基因（包括已报道疾病的基因和未知基因）的外显子编码区 + 非编码区已报道致病突变 + 全基因组拷贝数变异（CNV）。

中型变异，一般是指1k~100k之间的缺失或重复。

捕获测序的优势是可以降低测序成本，成本降低会体现在临床检测价格上，最终让患者受惠；另外在成本相对可以接受的范围内，加大测序深度可以得到更可靠的数据质量。比如全基因组测序，1000美元是测序深度30X得到30G数据的成本；而全外显子组只需要8G数据的测序成本，就可以获得100X的测序深度。尽管全外显子组对目标序列——外显子编码区以外的区域基本不覆盖，但对于编码区内的序列，100X的测序深度会比全基因组30X深度的数据要更为可靠。

检测小型变异（点突变），对于二代测序技术来说是最拿手的。一般有两种策略，一种是全基因组测序，另一种是捕获测序。

此类常被俗称为点突变，包括碱基置换、小的（30bp以内）的插入缺失等。此类变异非常普遍，每个人都有上百万个，但大多不导致疾病。在单基因病中，此类变异是最主要的致病形式。

此类变异是指范围在30bp~100kbp之间的缺失或重复，其实可以算作CNV的延伸。之所以单列出来，是因为它超出了某些检测技术手段（如FISH、aCGH、CNVseq）的精度之外。此类变异大的可能覆盖整个基因，小的有可能发生在基因内部。

相对于单个基因来说，这是尺度相当大的改变，主要包括： ①缺失。指染色体断裂的断片发生丢失。 ②重复。指某染色体的个别区段重复出现 1次或多次。重复使染色体重复区段内的基因数成倍增加。 ③倒位。指某染色体的内部区段发生180°的倒转,而使该区段的原来基因顺序发生颠倒的现象。 ④易位。一条染色体与非同源的另一条染色体彼此交换部分区段，称为易位或相互易位。

PD-L1是一种表达于细胞表面的蛋白，在许多类型的细胞中表达，当在肿瘤组织中大量表达时，它可以与效应T细胞上的PD-1蛋白结合，传导免疫抑制信号，抑制免疫细胞的活性，在抑制肿瘤免疫应答和肿瘤免疫逃逸过程中具有不可替代的作用。PD-L1高表达说明肿瘤越有可能是通过PD-1/PD-L1信号通路而非其它信号通路发生免疫逃逸。

中心法则是说：DNA转录成为mRNA，mRNA翻译形成蛋白，而蛋白决定了生命功能。

中心法则的大意是，基因要发挥功能，最终是形成与之对应的蛋白，这个机制要经过从基因的DNA序列转录形成mRNA，再由mRNA翻译形成蛋白的过程。

要不要做个肥胖基因检测呀~~~~

常染色体隐性遗传也是最常见的父母没病没家族史、但孩子得病的情况。每个人都会携带几种隐性遗传病的致病突变，但仅仅是携带不发病，这叫做遗传负荷，但夫妻二人同一个基因上存在遗传负荷，就会有四分之一的概率生出病孩子。

如果某种显性遗传病存在不完全外显率，就意味着在携带某种显性遗传病的缺陷基因的人群中，有一部分人没有发病，缺陷的基因没能显现出相应的性状。目前已发现数百种显性遗传病存在不完全外显率。在这里表型显现与否，是全或无的差异，而非表现程度的不同。

自2011年首个免疫检查点抑制剂伊匹单抗获批，各类免疫检查点药物层出不穷，新的药物不断涌现，适应症从最初的黑色素瘤不断增加，目前已覆盖肺癌、肝癌、肾癌、尿路上皮癌等多个癌种，用药也从二线逐渐拓展到一线治疗，尤其是以Nivolumab、Pembrolizumab为代表的PD-1药物，获批适应症众多，临床应用广泛，在肿瘤治疗中潜力巨大。今天我们就详细介绍一下这些药物的临床批进展。 目前，国内外已经批准上市的免疫检查点抑制剂共7种，包括CTLA-4单抗