背景设定剧情在死亡空间三后，宇宙最强工程师艾萨克克拉克和他的团队在地球政府倾其所有的帮助下灭掉了所有血月，代价是他们的生命和太阳系所有太空武装力量，太空城 ，太空工业，太空造船厂，太阳系其他行星的殖民地，所有大当量武器（类似核弹）。但是一切还没有结束，血月的碎片和残存的神印被引力吸引到月球上，形成了一个不完全体血月，这个新血月还是可以给尸变体供能，但是失去了精神影响和控制能力，指挥尸变体的能力和自主行动能力，只剩下聚合的本能驱使尸变体狩猎有机生物然后重新聚合成完全体血月。地球方面在那些英雄们的付出下，还剩下几百万军队，几亿人口，七八座大城市，基本的轻工业，极少量重工业。地球上的主要资源产地（例如中东，澳大利亚）太空造船厂和军工厂还有太空电梯被数以亿计的尸变体占领了。导致人类的工业和军事水平退回21世纪初期。不要期待援军，这场恶战让太阳系成了宇宙里人人避之不及的死亡之地，地球人类的任务是活下去，夺回这些地方 杀回太空，干掉最后一个血月，结束这场灾难