2023年12月18号：基因编辑技术继，HIV，癌症，糖尿病等又添新治疗病种阿尔茨海默病。。。

基因编辑的全球基因多样性，脱靶风险性均被一一完美攻克解决：
比利时Ghent大学Pardons等在Nature Communications报道了该机构开发的一种全新HIV治愈手段，应用今年获得诺奖的mRNA技术开发的Tat mRNA（Tat-LNP）。
Tat是HIV反式激活调节蛋白，它的作用是与宿主TAR调控序列结合，促进HIV转录。这项研究直接应用HIV Tat作为储藏库激活剂，将Tat基因编辑进入了mRNA载体，并组装进入了脂质纳米颗粒（LNP），构建成了Tat-LNP。这项研究将HIV储藏库激活剂 - HDACi的一种 - Panobinostat与Tat-LNP联合使用，发现Panobinostat + Tat-LNP能够超高效激活服药后患者的HIV储藏库细胞（记忆CD4 T细胞），其效果甚至好于阳性对照PMA/i。更重要的是，Tat-LNP 不会改变CD4 T细胞的转录组，从而能够避免储藏库的脱靶效应。另外，研究还鉴定了Panobinostat + Tat-LNP激活细胞后转录HIV的细胞和不转录HIV细胞的基因表达差异。由此，研究发现了转录产物之一的长非编码RNA LINC02964在HIV急性感染中发挥了重要作用。最后，激活细胞后转录HIV的细胞（p24+）表现出增强的PI3K/Akt信号转导，以及蛋白质翻译下调，这表明HIV感染的细胞具有独特特征，这有利于其长期持续复制。
总之，Tat-LNP是一种强有力的HIV储藏库激活剂，其作为HIV治愈药物的体内研究有待尽快开展。

全球第二款基因编辑药物上市
2023年8月23日，日本中央社会保险医疗协议会批准了一种名为“LUXTURNA”的AAV基因治疗药物作为医疗保险的适用对象。这款药物适用于RPE65双等位基因变异导致的遗传性视网膜营养不良症，由制药巨头诺华公司在全球拓展销售，是日本国内首款获批上市的眼科基因治疗药。
据了解，LUXTURNA的价格为每瓶约4900万日元（约合人民币245万元）。这是一种针对由RPE65双等位基因变异导致的视网膜营养不良症的基因治疗药物，通过腺相关病毒载体将正常的RPE65 基因转入患者的相关细胞，弥补患者相关视网膜细胞中因基因变异导致的蛋白缺失，恢复患眼正常的视功能。
六年前的今日，2017年12 月19日LUXTURNA获FDA 批准上市。LUXTURNA是FDA批准的首款用于治疗遗传性疾病的基因药物。该药物的批准标志着致盲疾病治疗和基因治疗研究新时代的开始。

基因编辑药物陆续上市，如第一款败血症治愈，第二款单眼治疗等有一个共同点：价格高。而比尔盖茨基金投入的101基因编辑HIV，基因编辑癌症，结核病，阿尔茨海默病等目的是让中低等收入国家以及最贫困人口都能用得起，那么这些药物上市的定价将可以盲猜不会太高。原文选一部分：
比尔·盖茨年度展望：未来之路将在2024年迎来转折点
比尔盖茨微信公众号
摘要：盖茨认为，如果现在进行明智的投资，人工智能可以让世界变得更加公平。它可以减少甚至消除富裕世界获得创新与贫穷世界获得创新之间的滞后时间。
当你回顾2023年时，你将如何记起？
对我来说，这将永远是我成为祖父的一年。这将是我与所爱的人共度宝贵时光的一年——无论是在匹克球场上，还是在激动人心的《卡坦岛》游戏中。2023年标志着我第一次将人工智能用于工作和其他正经事，而不仅仅是为了胡闹和为我的朋友创作拙劣的歌词。
今年让我们看到了人工智能将如何塑造未来，随着2023年即将结束，我比以往任何时候都更多地思考当今年轻人将继承的世界。在去年的年度展望中，我写道，即将成为祖父母的展望如何让我反思孙女即将出生的世界。现在，我更多地在考虑她将继承的世界，以及几十年后，当她这一代人有话语权时，世界会是什么样子。
我可以开始想象：她将使用的工具，她与亲人保持联系的方式，以及这些创新将帮助解决的问题。现在，我们对人工智能能够独自完成哪些工作，以及充当哪些工作的人工智能助手有了更好的认识。而且，我们比以往任何时候都更清楚地知道，如何利用人工智能来改善教育、心理健康等方面的机会。这激励我去确保这项技术有助于减少——而不是助长——我们在世界各地看到的严重的不平等现象。我一直坚信创新的力量可以为每个孩子提供平等的生存和发展机会。人工智能也不例外。
一个新时代的最初几年往往以许多变化为标志。如果你年纪够大，还记得互联网诞生之初的情景。起初，你可能不知道有多少人在使用它。但随着时间的推移，它变得越来越普遍，直到有一天，你意识到大多数人都有电子邮件地址，在网上购物，并使用搜索引擎来回答他们的问题。
我很高兴今年迎来了我的小外孙女。
我们现在正处于这一转变的开端。这是一个令人兴奋和困惑的时代，如果你还没有想好如何充分利用人工智能，那你并不孤单。我本以为今年会在基金会的战略评估中使用人工智能工具，这需要阅读数百页的简报材料，而人工智能可以准确地为我总结。但旧习难改，我最终还是按照往常的方式做了准备。
当然，人工智能远不是2023年的唯一定义。我为以色列人和巴勒斯坦人以及苏丹人民继续遭受的苦难感到心碎。与此同时，由于气候变化导致极端天气事件更加频繁，更多的人被迫忍受苦难。世界各地的家庭继续受到通货膨胀加剧和经济增长缓慢的沉重打击。
毫无疑问，这是一个充满挑战的时代，但我对未来依然乐观。创新的速度前所未有。我们在阿尔茨海默病、肥胖症和镰状细胞病等棘手问题上取得了长足进步，这将改善数百万人的生活。我的朋友、已故的汉斯·罗斯林（Hans Rosling）曾经说过："事情可能会变得更糟，也可能会变得更好。这句话很好地提醒我们，进步不仅是可能的，而且每天都在发生。

南非CAPRISA的研究小组正在利用数据改进对同时感染艾滋病毒和结核病的患者的治疗。

一名乌干达护士在艾滋病毒疫苗临床试验期间检查参与者的检测结果。（卢克·德雷/盖蒂图片社）
这就是为什么我仍然致力于确保即使面对挫折，世界继续为帮助最贫穷的人群做出更多的努力。我的大部分工作是通过盖茨基金会完成的，我的同事们继续致力于改善全球健康、教育、性别平等等方面的工作。虽然我可以写上几千页的篇幅来介绍他们与我们的合作伙伴一起所做的令人难以置信的工作，但这封信只集中介绍其中几项最令人兴奋的突破。
我还写了我对世界气候进展持乐观态度的原因。我的大部分气候和能源工作都是通过突破能源（Breakthrough Energy）完成的，尽管盖茨基金会正在帮助中低收入国家的人们适应气候变暖的世界。我还继续为阿尔茨海默病等其他领域的研究提供私人资助。我还在为微软公司提供建议，这让我能够深入了解即将推出的产品，以及如何利用这些产品让世界变得更加公平。
我很幸运，我的工作让我了解到这个世界正在变得越来越好。当你了解我们所面临的挑战时，你就会觉得这些挑战并不那么可怕。在这封信中，我将与大家分享我对未来一年感到乐观的几个原因。我希望它们能让你和我一样，对即将实现的所有进展感到期待。
人工智能将为创新管线提供超动力。
我的工作始终植根于一个核心理念：创新是进步的关键。这是我创办微软的原因，也是二十多年前我和梅琳达创办盖茨基金会的原因。
创新是我们的生活在上个世纪得到极大改善的原因。从电力

《免疫学(Immunity)》杂志上发表重要研究成果。
该项研究采用目前流行的multiomics（多组学）分析了6名HIV感染者，在进行抗病毒治疗后病毒载量检测不到的情况下，HIV储藏库细胞resting CD4+T细胞（静息CD4 T细胞）的转录因子、细胞蛋白、转录组，以及HIV DNA和HIV RNA，从而获知HIV储藏库细胞的生物学特征。
通过研究，进一步检测发现HIV储藏库细胞的转录因子RORC上调。相比之下，转录活跃的HIV感染CD4+T细胞IRF和AP-1选择性上调。有趣的是，转录活跃的细胞中细胞相关增殖蛋白IKZF3，IL21，BIRC5和MKI67显著上调。而无论储藏库细胞还是转录活跃的细胞IKZF3表达均增加，以促进细胞增殖。除了上面提到的转录因子，研究发现HIV感染细胞的表观遗传学具有周期性，其与CD4+ T细胞的功能表现出一致，即激活后实现细胞毒性T细胞效应，而后进入细胞死亡（IRF-cytotoxic-AP-1-cell death）。
这项研究揭示了潜伏和转录活跃的HIV感染细胞的单细胞表观遗传、转录和蛋白质表达特征以及促进HIV持续感染的细胞程序。减少HIV潜伏储存库，为功能性治愈HIV提供了新的治疗策略。

未来五年左右基因编辑治疗各类疾病将成主流遍地开花：
Wave Life Sciences公司宣布，在研RNA编辑候选疗法WVE-006在Ⅰ期临床试验RestorAATion中开始给健康志愿者给药。这一疗法旨在用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。新闻稿指出，这是首款进入临床试验的RNA编辑疗法

Tat-LNP能够有效地激活HIV感染者体内处于潜伏状态的HIV病毒，而不会对身体的其他部分造成显著影响。这种方法通过唤醒隐藏的病毒，使其暴露于免疫系统和现有的抗病毒药物中，从而为彻底清除体内HIV病毒提供了一种新思路。这一发现为HIV的治疗和根除开辟了新的可能性，给HIV携带者带来了希望。

小于200就是U=U，而不是高精20检测不到：
随着HIV RNA检测越来越能够检测微量病毒，医疗保健提供者和实验室应该更加注意在“检测不到等于无法传播”（U=U）的时代，病毒载量结果是如何被误解的。虽然HIV不会通过病毒载量低于200拷贝/毫升的性行为传播，但HIV感染者可能会收到实验室报告，显示他们的结果，例如“检测到HIV-1 RNA，35拷贝/毫升”，并对U = U是否适用于他们感到困惑，迈阿密大学的Maria Rodriguez及其同事在《开放论坛传染病》杂志上指出。显示病毒载量与HIV性传播之间联系的关键研究都使用了200拷贝/毫升的阈值，并发现病毒载量低于该水平的研究参与者没有传播HIV。虽然用于传达这一点的信息集中在“无法检测”一词上，但现代实验室测试实际上能够检测到少量的病毒。例如，Abbott 的 RealTime 病毒载量检测的“检测下限”为 40 拷贝/ml。使用此测试，患者的病毒载量可能报告为“未检测到”，这表明该检测无法检测到测试血液样本中的任何病毒。或者，他们的结果可能报告为“<40拷贝/毫升”，这表明测试发现了微小的HIV痕迹，这对于测试来说太小了，无法准确估计拷贝数。其他人的结果可能会给出一个特定的数字，表明血液样本中有多少病毒拷贝，例如50拷贝/毫升或100拷贝/毫升。其他常用检测的检测下限为10、20、30、40或50拷贝/ml。检测结果可能以类似的方式报告，如果给出特定值，通常使用短语“检测到 HIV-1 RNA”。然而，只要拷贝数为200个或更少，一个人的病毒载量就足够低，可以被认为是“检测不到的”，并且在性行为中传播艾滋病毒的风险为零。

国家药品监督管理局药品审评中心发布公告，宣布艾迪药业自主研发的全新化学结构的人类免疫缺陷病毒（HIV）整合酶链转移抑制剂ACC017获得药物临床试验批准通知书，同意本品开展“联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）感染患者”适应症的I期临床试验。

群内五年以上用药的糖友基本四代检测阴

长效针越来越多，药效间隔时间也会越来越长，价格也会变得越来越便宜。
吉利德与默克合作开发和商业化治疗艾滋病毒的长效注射疗法，并与 Calibr 行使了选择权。基于这一合作，吉利德和默克将评估 GS-1614（默克 islatravir 的前药）与吉利德新型衣壳抑制剂 lenacapavi 的联合使用。“我们很高兴能与吉利德在这个项目上合作，”Scripps Research 和 Calibr 总裁兼首席执行官 Peter Schultz 博士说。“如果成功，该计划将标志着艾滋病毒治疗选择的重大扩展。像吉利德和默克正在研究的那样，每三个月或更长时间注射一次，可以通过提高依从性并减少艾滋病毒感染者的情感负担和耻辱来改善健康结果。这一里程碑也代表着我们在将科学见解和发现转化为临床试验的使命中向前迈出了重要一步，为患者创造影响，为研究所创造价值，支持进一步的药物发现和开发工作。长效针越来越多，药效间隔时间也会越来越长，价格也会变得越来越便宜。
吉利德与默克合作开发和商业化治疗艾滋病毒的长效注射疗法，并与 Calibr 行使了选择权。基于这一合作，吉利德和默克将评估 GS-1614（默克 islatravir 的前药）与吉利德新型衣壳抑制剂 lenacapavi 的联合使用。“我们很高兴能与吉利德在这个项目上合作，”Scripps Research 和 Calibr 总裁兼首席执行官 Peter Schultz 博士说。“如果成功，该计划将标志着艾滋病毒治疗选择的重大扩展。像吉利德和默克正在研究的那样，每三个月或更长时间注射一次，可以通过提高依从性并减少艾滋病毒感染者的情感负担和耻辱来改善健康结果。这一里程碑也代表着我们在将科学见解和发现转化为临床试验的使命中向前迈出了重要一步，为患者创造影响，为研究所创造价值，支持进一步的药物发现和开发工作。

又一款口服转长效针药物：
将短效TLD转换为长效的TLD-in-DcNP可能提供了一种全面的、长效的、首选的完整HIV治疗方案。这种创新的方法通过使用脂质稳定的药物组合悬浮液，实现了延长的药代动力学、增强的AUC和在PBMC中的增加浓度。通过调整剂量，这种新型的一体化三药组合为长效HIV治疗提供了新的可能性，有望改变HIV以及HIV-HBV共感染者的生活。

HIV CAR-T一种产品可以有效抑制HIV复制。如果增强TCR的亲和力，那么，可以增加TCR对逃逸HIV抗原肽的识别，但依然不能改变对HIV的低效抑制。研究发现，如果在TCR-T设计中加入A2-IV9和A2-YV9可以增加TCR-T对HIV的抑制作用，但效果依然弱于CAR-T。
研究进一步揭示了CAR-T杀伤HIV感染细胞的机制：通过诱导HIV感染细胞凋亡通路Caspase 3激活使HIV感染细胞发生凋亡。
这项研究进一步肯定了CAR-T用于HIV治愈的价值，并指出了CAR-T潜在治愈HIV的机制。

2024年01月13号消息，治疗型疫苗可能很快面世：
近年来随着科学家深入研究发现，世界上有一小部分HIV感染者会产生一种抗HIV的广谱中和抗体。这种抗体不仅能够抵抗他们体内存在的HIV毒株，对全世界传播的其他HIV亚型也有效果，这相当于一把对抗HIV病毒的“万能钥匙”。
但这种抗体的产出极为困难。为此，科学家希望能够找到一款疫苗，能在人体内诱导bnAbs的生成。
值得庆幸的是，随着该项研究成果的问世，使得HIV疫苗研发又向前迈出了一大步，或许在不久的将来，HIV疫苗将正式问世。2024年01月13号消息，治疗型疫苗可能很快面世：
近年来随着科学家深入研究发现，世界上有一小部分HIV感染者会产生一种抗HIV的广谱中和抗体。这种抗体不仅能够抵抗他们体内存在的HIV毒株，对全世界传播的其他HIV亚型也有效果，这相当于一把对抗HIV病毒的“万能钥匙”。
但这种抗体的产出极为困难。为此，科学家希望能够找到一款疫苗，能在人体内诱导bnAbs的生成。
值得庆幸的是，随着该项研究成果的问世，使得HIV疫苗研发又向前迈出了一大步，或许在不久的将来，HIV疫苗将正式问世。