自神代开始,当地居民开始祭祀少彦名命。后来当地的古豪族沙沙贵山君祭祀他们的祖先大彦命。公元128年,晚年的景行天皇行幸位于近江国的志贺高穴穗宫(现滋贺县大津市穴太)并滞留3年,直到驾崩。这段时间内在近江国内进行了大规模的社殿建造,沙沙贵神社由此诞生。后来,佐佐木氏占据了这片土地并繁衍开来。他们将自己的祖先宇多天皇和敦实亲王放到神社中供奉起来。从此,沙沙贵神社成为了佐佐木源氏的氏社,得到佐佐木子孙的崇敬。其中比较有名的有南北朝时代的婆娑罗大名佐佐木道誉,江户时代重建神社的丸龟藩藩主京极高明,明治时代的乃木希典。现在,这里是佐佐木源氏(佐佐木,六角,京极,朽木,黑田,马渊,堀部,青地,曲直濑,森川,三井等二百二十余姓)的信仰聚集地。