amvuttra在美获批用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病

ATTR-CM，即伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性，或称为转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病。这是一种渐进性致命疾病，目前无法治愈。患者体内错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)原纤维的沉积会形成淀粉样蛋白并随着时间的推移造成不可逆的心血管损害，从而导致过早死亡。

Amvuttra是一种皮下注射的RNA干扰治疗剂，每年只需四次方便的皮下注射，可抑制肝脏转甲状腺素蛋白的产生。此次批准使该药成为了FDA批准的第一个也是唯一一个用于治疗成人ATTR-CM和遗传性甲状腺素运载蛋白介导的淀粉样变的多发性神经病(hATTR-PN)的治疗药物。

【关键试验】
新适应症的批准基于一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验(HELIOS-B,NCT04153149)，评估了amvuttra对654名患有野生型或遗传性ATTR-CM的成年患者的疗效。
患者按1:1的比例随机分配接受每3个月一次皮下注射25毫克amvuttra(n=326)或匹配的安慰剂(n=328)。
根据起始是否使用氯苯唑酸（tafamidis）、ATTR疾病类型（wtATTR或hATTR淀粉样变性）以及起始纽约心脏协会(NYHA)I级或II级和年龄<75岁与其他所有因素对治疗分组进行分层。
受试者被允许在研究期间开始使用开放标签的氯苯唑酸。共有85名受试者开始使用氯苯唑酸：amvuttra组44名(22%)，安慰剂组41名(21%)。这85名受试者开始使用氯苯唑酸的中位时间为18个月。
主要疗效终点是在总体人群和单药治疗人群中进行评估的长达36个月的双盲治疗期间全因死亡率和复发性心血管事件的综合结果。单药治疗人群定义为在研究起始时未接受氯苯唑酸治疗的患者。心血管事件定义为心血管住院和紧急心力衰竭[UHF]就诊。

【主要试验结果】
与安慰剂相比，amvuttra治疗使总体人群的全因死亡和复发性心血管事件风险降低28%，而接受单一疗法治疗的患者风险降低33%。大多数死亡（77%）与心血管相关。在单药治疗人群中与接受安慰剂的患者相比，接受amvuttra治疗将全因死亡和心血管事件风险分别降低了29%和33%，而在总体人群中分别降低了31%和27%。
在总体人群和单药治疗人群中，主要复合终点的亚组分析结果与预先指定的亚组一致。
amvuttra对功能能力和健康状况的治疗效果分别通过从起始到第30个月的6分钟步行测试(6-MWT)步行距离和堪萨斯城心肌病问卷-总体总结(KCCQ-OS)评分的变化来评估。
在总体人群和单药治疗人群中，6-MWT步行距离相对于起始的变化的LS平均差异为22米和25米，KCCQ-OS相对于起始的变化的LS平均差异为6和8，均表明amvuttra优于安慰剂。
安全性分析显示，安慰剂组与治疗组之间的不良事件发生率相似，接受amvuttra治疗的患者中有62%出现严重不良事件，接受安慰剂治疗的患者中有67%出现严重不良事件。在该试验中未发现新的安全问题。最常见的不良反应（≥5%）是肢体疼痛、关节痛、呼吸困难和维生素A减少。