东汉第一次打通西域的是汉明帝时期。

《后汉书·列传·班梁列传》：
孝明皇帝深惟庙策，乃命虎臣出征西域，故匈奴远遁，边境得安；及至永元，莫不内属。

《后汉书西域传》：
永平十六年明帝乃命将帅北征匈奴，取伊吾卢地，置宜禾都尉以屯田，遂通西域，于窴诸国皆遣子入侍。西域自绝六十五载，乃复通焉。明年，始置都护、戊己校尉。

汉章帝时期又撤销了西域都护。

《后汉书·卷八十八·西域传》：“及明帝崩，焉耆、龟兹攻没都护陈睦，悉覆其众，匈奴、车师围戊己校尉。建初元年春，酒泉太守段彭大破车师于交河城。章帝不欲疲敝中国以事夷狄，乃迎还戊己校尉，不复遣都护。二年，复罢屯田伊吾，匈奴因遣兵守伊吾地。时军司马班超留于窴，绥集诸国。”

窦太后掌权期间东汉重新设置了西域都护府。

《后汉书孝和孝殇帝纪》：
车师前后王并遣子入侍。月氏国遣兵攻西域长史班超，超击降之。
冬十月癸未，行幸长安。诏曰“【北狄破灭，名王仍降，西域诸国，纳质内附，岂非祖宗迪哲重光之鸿烈欤。】寤寐叹息，想望旧京。其赐行所过二千石长吏已下及三老、官属钱帛，各有差。鳏、寡、孤、独、笃癃、贫不能自存者粟，人三斛”
【十二月，复置西域都护、骑都尉、戊己校尉官】

邓太后掌权期间又放弃了西域。

《后汉书·卷四十七·班梁列传第三十七》：
元初六年，敦煌太守曹宗遣长史索班将千余人屯伊吾，车师前王及鄯善王皆来降班。后数月，北单于与车师后部遂共攻没班，进击走前王，略有北道。鄯善王急，求救于曹宗，宗因此请出兵五千人击匈奴，报索班之耻，因复取西域。邓太后召勇诣朝堂会议。先是，公卿多以为宜闭玉门关，遂弃西域。

邓太后听从班勇的前半部分意见，只是恢复了敦煌郡营兵三百人，设西域副校尉，驻扎敦煌。虽然又使西域得到控制，但是还不能出关屯兵。后来匈奴果然多次与车师共同进犯边地，河西遭受大害。

《后汉书班勇传》：
于是从勇议，复郭煌郡营兵三百人，置西域副校尉居敦煌。【虽复羁縻西域，然亦未能出屯。其后匈奴果数与车师共入寇抄，河西大被其害】。

西域最后又被汉安帝收回。

《后汉书.西域传》：
帝纳之，乃以班勇为西域长史，将驰刑士五百人，西屯柳中。勇遂破平车师。自建武至于延光，西域三绝三通

还有顺帝也算的，因为他让西域回归汉庭的统治，不过自邓绥以后，那次放弃西域，西域的乌孙和葱领以西诸国已经不听汉朝的人，统治西域的规模再也没有回到邓绥放弃西域前，即使是顺帝收回来的也已经不是完整的西域了。