间充质干细胞在抗癌领域的研究由来已久。1976 年，Freidenstein 首次发现骨髓间充质干细胞，后研究发现其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等潜能。自此，间充质干细胞成为继胚胎干细胞、造血干细胞之后的又一科研热点，被认为是最接近临床应用的干细胞产品。
在癌症治疗方面，间充质干细胞的治疗潜力首先是由其向受损组织迁移的固有能力介导的。然后，移植细胞分泌生物活性介质，例如生长因子、细胞因子和细胞外囊泡，发挥免疫抑制、抗凋亡、抗纤维化、血管生成和抗炎作用。
从临床应用来看，截止目前，http://clinicaltrial.gov 网站注册应用的间充质干细胞相关的临床试验超过 950 项，中国临床试验注册中心注册的间充质干细胞临床试验超过 150 项。大量的临床前研究表明，间充质干细胞可以在不同的疾病条件下成为临床相关的治疗选择，在癌症患者中也展现出一定的应用潜力。
间充质干细胞在癌症治疗中的作用机制复杂。一方面，它可以通过影响肿瘤细胞周期，抑制增殖相关的信号通路，如磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B (PI3K/AKT)，诱导细胞周期停滞并减少癌症生长。另一方面，间充质干细胞可以分化为其他细胞类型，例如癌症相关成纤维细胞 (CAF)，从而直接促进癌症进展。同时，间充质干细胞还具有旁分泌功能，能够释放多种具有促肿瘤和抗肿瘤作用的药物，影响存活、增殖和血管生成等细胞功能。
总之，间充质干细胞在癌症治疗中具有重要性，其研究背景和发展历程为未来的癌症治疗提供了新的思路和方向。
01、间充质干细胞的抗癌机制
（一）归巢效应
间充质干细胞具有一个很特殊的本领，能够感受到身体内炎症部位释放的信号，并迁移过去。所有的癌症，由于过快的生长，都会在局部组织产生炎症反应。因此，间充质干细胞能够定向迁移到癌症部位。尽管归巢机制尚未完全阐明，但调节此类过程的机制类似于白细胞的粘附和侵袭模型：当与炎症微环境中的内皮细胞接触时，循环间充质干细胞通过物理作用减速停留，通过选择素与内皮细胞相互作用，进一步激活触发牢固的细胞粘附。粘附牢固的间充质干细胞通过细胞旁和跨细胞渗出穿过内皮细胞，在趋化因子作用下到达炎症组织或肿瘤病灶。
（二）多向分化潜能
间充质干细胞具有分化成多种细胞类型的潜能，在特定信号和局部微环境的刺激下通过调控基因的差异性表达，不仅可以分化为中胚层来源的细胞类型，包括心肌细胞，血管内皮细胞，成脂、成骨和成软骨等细胞，也可以转分化为消化道上皮细胞、肺细胞、肠道上皮细胞、肌肉细胞等内胚层来源的细胞，还可以转分化为表皮细胞和神经细胞等外胚层来源的细胞。这种多向分化潜能使其在癌症治疗中具有重要作用。例如，间充质干细胞可以分化为特定的细胞类型，参与肿瘤微环境的调节，抑制癌症的进展。
（三）旁分泌作用
间充质干细胞的旁分泌效应，是指干细胞能够表达、合成、分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等多种生物活性分子，来调节代谢、免疫、细胞分化、增殖、迁移、营养、凋亡等活性因子，并通过这些因子平衡了机体的内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供了适宜的环境。间充质干细胞通过旁分泌作用释放的生物活性分子可以影响肿瘤细胞的生长、存活、血管生成和免疫抑制 / 免疫调节等细胞过程，从而调节癌症。例如，分泌 VEGF 能够促进血管的新生，重塑血管；分泌 IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症。
（四）双向调节免疫反应和炎症反应
间充质干细胞具有强大的调节炎症反应和免疫反应功能。由于免疫原性低，间充质干细胞对固有免疫（先天免疫）和适应性免疫（特异性免疫）的多种效应细胞都具有显著的免疫调节作用。在机体内炎症微环境中大量促炎因子的诱导下，不同种类、浓度的炎症介质诱导间充质干细胞时，会表现出截然相反的免疫调节作用。在癌症治疗中，间充质干细胞可以通过调节免疫反应和炎症反应，增强机体对癌症的抵抗力。例如，间充质干细胞可增强某些细胞因子抑制炎症的能力，如干扰素 γ(IFN-γ) 和肿瘤坏死因子 α(TNF-α)。
02、间充质干细胞抗癌的优势
抑制癌症生长
大量研究表明，间充质干细胞具有显著的抑制癌症生长的作用。例如，通过抑制增殖相关的信号通路，如磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B (PI3K/AKT)，诱导细胞周期停滞，从而减少癌症生长。此外，间充质干细胞还可以分化为癌症相关成纤维细胞 (CAF)，但这种分化并不总是促进癌症进展，在某些情况下，也可能起到抑制癌症生长的作用。有研究数据显示，在某些癌症模型中，使用间充质干细胞治疗后，肿瘤的大小和数量减少了一半以上。
减少副作用
间充质干细胞作为抗癌载体，具有提高治疗效率、减少副作用的优势。一方面，间充质干细胞可以通过微创方法从容易获得的来源（例如外周血、脂肪组织）获得，并且可以快速大规模扩增以用于临床。这允许在治疗时间窗口内生产患者特异性药品（即自体药品），减少了免疫排斥反应等副作用的发生。另一方面，间充质干细胞可以携带化学治疗药物，如阿霉素、紫杉醇或吉西他滨等，在向癌细胞迁移和归巢后，释放活性物质，诱导局部癌细胞溶解，既可以延长抗癌药物的半衰期，又能缓解药物对正常细胞造成的毒性作用。
肿瘤抑制作用
间充质干细胞对各种类型肿瘤均有良好的抗癌效果。例如，体内研究中发现，将胎盘来源间充质干细胞静脉注射到大鼠乳腺癌模型中可阻止原发性肿瘤的生长。研究还表明，胎盘绒毛膜间充质干细胞治疗可显著削弱三阴性乳腺癌细胞系 MDA MB 231 细胞系的增殖、迁移、以及其血管再生和生成能力。此外，间充质干细胞也可作为潜在载体输送化疗药物紫杉醇（PTX），增强其对人胰腺癌细胞系的剂量依赖性杀伤效果。
临床应用潜力
间充质干细胞在癌症治疗中具有广阔的临床应用前景。目前，利用间充质干细胞治疗实体肿瘤的部分注册临床试验正在进行中。包括已有报道利用基因工程间充质干细胞治疗人类胃肠道肿瘤的首次临床试验，以及用干扰素 β(MSCs-IFN) 转染人 MSC 治疗卵巢癌、用编码 NIS (MV-NIS) 的溶瘤麻疹病毒感染的 MSCs 治疗卵巢癌、使用表达全长 TRAIL 的同种异体 MSCs 治疗肺癌等临床试验。随着基因技术以及细胞技术的进一步发展，间充质干细胞有望在癌症治疗领域取得更多临床数据，为癌症患者带来新的希望。
03、间充质干细胞抗癌的应用案例
►临床研究进展
日前，Archives of Medical Research 杂志上系统总结了间充质干细胞的临床研究应用情况：截止目前，全球共有近 1500 项临床研究登记注册在 clinicaltrials.gov 上，其中大多数研究属于 II 期临床或 1 期临床，适应症大多集中在创伤学、神经学、心脏病学和免疫学等领域。在这些注册的临床试验中，间充质干细胞被用于治疗多种癌症类型，如肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等。
►成功案例分享
在我国干细胞学者韩忠朝教授团队完成的一篇研究论文中提到，将单纯疱疹病毒胸苷激酶基因转入人脐带间充质干细胞，注射入乳腺癌小鼠模型。间充质干细胞会在肿瘤部位表达单纯疱疹病毒胸苷激酶基因，其表达产物会促进抗癌药物更昔洛韦的癌症治疗作用。利用先进的分子影像技术监测间充质干细胞对乳腺癌的治疗效果，结果发现，间充质干细胞本身具有抗肿瘤作用，加用更昔洛韦能更进一步通过 “旁观者效应” 加强抑制癌症的作用。
在《自然 - 心血管研究》发表的一项研究中，医生成功用人脐带间充质干细胞治愈了一名患有一种心肺系统绝症的 3 岁女童。这名女童患有由 ACVLR1 基因突变引发的遗传性肺动脉高压（HPAH）和遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）II 型。医生从患者弟弟的脐带中分离出间充质干细胞，收集条件培养基注入患者体内。在 6 个月内完成 5 次注射后，奇迹般的效果在第 3 个月就开始显现，患者身高增加了 10cm，WHO 心功能评级改善为 1 级，6 分钟步行距离上升到了 485m。
此外，发表于《scientific reports》的一篇文章展示了脂肪间充质干细胞外泌体抑制耐药三阴性乳腺癌（TBNC）生长的潜在治疗作用。研究人员在体外实验证实当外泌体浓度超过 20mg/ml 时，耐药三阴性乳腺癌细胞会被显著杀死。之后构建了 TNBC 小鼠模型，证实了干细胞外泌体对于耐药三阴性乳腺癌的抑制作用。
04、间充质干细胞的未来展望
间充质干细胞在抗癌领域展现出了巨大的潜力，未来的研究方向也十分广阔。
一方面，基因改造技术将继续成为研究的重点。通过基因工程方法对间充质干细胞进行修饰，使其表达特定的蛋白质，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）基因等，增强其抗肿瘤的作用。目前，有关 TRAIL 基因遗传修饰 MSCs 治疗肿瘤的临床试验已经进入了 II 期，这为未来的基因改造研究提供了重要的参考。
另一方面，间充质干细胞作为化疗药物输送的工具也具有很大的发展潜力。研究发现，间充质干细胞可以吸收化学治疗药物，并在向癌细胞迁移和归巢后释放活性物质，诱导局部癌细胞溶解。未来，可以进一步优化间充质干细胞对药物的负载能力和释放机制，提高治疗效果。
此外，间充质干细胞外泌体的研究也将不断深入。外泌体作为一种小颗粒细胞外囊泡，含有丰富的蛋白质、mRNA 和 miRNA，可有效发挥抑制肿瘤的作用。目前，关于间充质干细胞外泌体在脑部恶性肿瘤、耐药三阴性乳腺癌等疾病治疗中的应用研究已经取得了一定的进展。未来，可以进一步探索外泌体的作用机制和临床应用，为癌症治疗提供新的手段。
随着科技的不断进步，间充质干细胞的分离、培养和修饰技术也将不断提高。例如，利用组学技术开发特异性的临床预测工具，可以提高治疗效果的预测准确性；探索无细胞疗法，如基于间充质干细胞的细胞外囊泡治疗，可以降低血管堵塞风险并减少成本。
总之，间充质干细胞在抗癌领域具有广阔的发展前景。虽然目前仍面临一些挑战，如细胞存活率、植入率低，以及临床效果的证据不足等问题，但随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，间充质干细胞将在未来的癌症治疗中发挥更加重要的作用，为癌症患者带来新的希望。
在癌症治疗方面，间充质干细胞的治疗潜力首先是由其向受损组织迁移的固有能力介导的。然后，移植细胞分泌生物活性介质，例如生长因子、细胞因子和细胞外囊泡，发挥免疫抑制、抗凋亡、抗纤维化、血管生成和抗炎作用。
从临床应用来看，截止目前，http://clinicaltrial.gov 网站注册应用的间充质干细胞相关的临床试验超过 950 项，中国临床试验注册中心注册的间充质干细胞临床试验超过 150 项。大量的临床前研究表明，间充质干细胞可以在不同的疾病条件下成为临床相关的治疗选择，在癌症患者中也展现出一定的应用潜力。
间充质干细胞在癌症治疗中的作用机制复杂。一方面，它可以通过影响肿瘤细胞周期，抑制增殖相关的信号通路，如磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B (PI3K/AKT)，诱导细胞周期停滞并减少癌症生长。另一方面，间充质干细胞可以分化为其他细胞类型，例如癌症相关成纤维细胞 (CAF)，从而直接促进癌症进展。同时，间充质干细胞还具有旁分泌功能，能够释放多种具有促肿瘤和抗肿瘤作用的药物，影响存活、增殖和血管生成等细胞功能。
总之，间充质干细胞在癌症治疗中具有重要性，其研究背景和发展历程为未来的癌症治疗提供了新的思路和方向。
01、间充质干细胞的抗癌机制
（一）归巢效应
间充质干细胞具有一个很特殊的本领，能够感受到身体内炎症部位释放的信号，并迁移过去。所有的癌症，由于过快的生长，都会在局部组织产生炎症反应。因此，间充质干细胞能够定向迁移到癌症部位。尽管归巢机制尚未完全阐明，但调节此类过程的机制类似于白细胞的粘附和侵袭模型：当与炎症微环境中的内皮细胞接触时，循环间充质干细胞通过物理作用减速停留，通过选择素与内皮细胞相互作用，进一步激活触发牢固的细胞粘附。粘附牢固的间充质干细胞通过细胞旁和跨细胞渗出穿过内皮细胞，在趋化因子作用下到达炎症组织或肿瘤病灶。
（二）多向分化潜能
间充质干细胞具有分化成多种细胞类型的潜能，在特定信号和局部微环境的刺激下通过调控基因的差异性表达，不仅可以分化为中胚层来源的细胞类型，包括心肌细胞，血管内皮细胞，成脂、成骨和成软骨等细胞，也可以转分化为消化道上皮细胞、肺细胞、肠道上皮细胞、肌肉细胞等内胚层来源的细胞，还可以转分化为表皮细胞和神经细胞等外胚层来源的细胞。这种多向分化潜能使其在癌症治疗中具有重要作用。例如，间充质干细胞可以分化为特定的细胞类型，参与肿瘤微环境的调节，抑制癌症的进展。
（三）旁分泌作用
间充质干细胞的旁分泌效应，是指干细胞能够表达、合成、分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等多种生物活性分子，来调节代谢、免疫、细胞分化、增殖、迁移、营养、凋亡等活性因子，并通过这些因子平衡了机体的内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供了适宜的环境。间充质干细胞通过旁分泌作用释放的生物活性分子可以影响肿瘤细胞的生长、存活、血管生成和免疫抑制 / 免疫调节等细胞过程，从而调节癌症。例如，分泌 VEGF 能够促进血管的新生，重塑血管；分泌 IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症。
（四）双向调节免疫反应和炎症反应
间充质干细胞具有强大的调节炎症反应和免疫反应功能。由于免疫原性低，间充质干细胞对固有免疫（先天免疫）和适应性免疫（特异性免疫）的多种效应细胞都具有显著的免疫调节作用。在机体内炎症微环境中大量促炎因子的诱导下，不同种类、浓度的炎症介质诱导间充质干细胞时，会表现出截然相反的免疫调节作用。在癌症治疗中，间充质干细胞可以通过调节免疫反应和炎症反应，增强机体对癌症的抵抗力。例如，间充质干细胞可增强某些细胞因子抑制炎症的能力，如干扰素 γ(IFN-γ) 和肿瘤坏死因子 α(TNF-α)。
02、间充质干细胞抗癌的优势
抑制癌症生长
大量研究表明，间充质干细胞具有显著的抑制癌症生长的作用。例如，通过抑制增殖相关的信号通路，如磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B (PI3K/AKT)，诱导细胞周期停滞，从而减少癌症生长。此外，间充质干细胞还可以分化为癌症相关成纤维细胞 (CAF)，但这种分化并不总是促进癌症进展，在某些情况下，也可能起到抑制癌症生长的作用。有研究数据显示，在某些癌症模型中，使用间充质干细胞治疗后，肿瘤的大小和数量减少了一半以上。
减少副作用
间充质干细胞作为抗癌载体，具有提高治疗效率、减少副作用的优势。一方面，间充质干细胞可以通过微创方法从容易获得的来源（例如外周血、脂肪组织）获得，并且可以快速大规模扩增以用于临床。这允许在治疗时间窗口内生产患者特异性药品（即自体药品），减少了免疫排斥反应等副作用的发生。另一方面，间充质干细胞可以携带化学治疗药物，如阿霉素、紫杉醇或吉西他滨等，在向癌细胞迁移和归巢后，释放活性物质，诱导局部癌细胞溶解，既可以延长抗癌药物的半衰期，又能缓解药物对正常细胞造成的毒性作用。
肿瘤抑制作用
间充质干细胞对各种类型肿瘤均有良好的抗癌效果。例如，体内研究中发现，将胎盘来源间充质干细胞静脉注射到大鼠乳腺癌模型中可阻止原发性肿瘤的生长。研究还表明，胎盘绒毛膜间充质干细胞治疗可显著削弱三阴性乳腺癌细胞系 MDA MB 231 细胞系的增殖、迁移、以及其血管再生和生成能力。此外，间充质干细胞也可作为潜在载体输送化疗药物紫杉醇（PTX），增强其对人胰腺癌细胞系的剂量依赖性杀伤效果。
临床应用潜力
间充质干细胞在癌症治疗中具有广阔的临床应用前景。目前，利用间充质干细胞治疗实体肿瘤的部分注册临床试验正在进行中。包括已有报道利用基因工程间充质干细胞治疗人类胃肠道肿瘤的首次临床试验，以及用干扰素 β(MSCs-IFN) 转染人 MSC 治疗卵巢癌、用编码 NIS (MV-NIS) 的溶瘤麻疹病毒感染的 MSCs 治疗卵巢癌、使用表达全长 TRAIL 的同种异体 MSCs 治疗肺癌等临床试验。随着基因技术以及细胞技术的进一步发展，间充质干细胞有望在癌症治疗领域取得更多临床数据，为癌症患者带来新的希望。
03、间充质干细胞抗癌的应用案例
►临床研究进展
日前，Archives of Medical Research 杂志上系统总结了间充质干细胞的临床研究应用情况：截止目前，全球共有近 1500 项临床研究登记注册在 clinicaltrials.gov 上，其中大多数研究属于 II 期临床或 1 期临床，适应症大多集中在创伤学、神经学、心脏病学和免疫学等领域。在这些注册的临床试验中，间充质干细胞被用于治疗多种癌症类型，如肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等。
►成功案例分享
在我国干细胞学者韩忠朝教授团队完成的一篇研究论文中提到，将单纯疱疹病毒胸苷激酶基因转入人脐带间充质干细胞，注射入乳腺癌小鼠模型。间充质干细胞会在肿瘤部位表达单纯疱疹病毒胸苷激酶基因，其表达产物会促进抗癌药物更昔洛韦的癌症治疗作用。利用先进的分子影像技术监测间充质干细胞对乳腺癌的治疗效果，结果发现，间充质干细胞本身具有抗肿瘤作用，加用更昔洛韦能更进一步通过 “旁观者效应” 加强抑制癌症的作用。
在《自然 - 心血管研究》发表的一项研究中，医生成功用人脐带间充质干细胞治愈了一名患有一种心肺系统绝症的 3 岁女童。这名女童患有由 ACVLR1 基因突变引发的遗传性肺动脉高压（HPAH）和遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）II 型。医生从患者弟弟的脐带中分离出间充质干细胞，收集条件培养基注入患者体内。在 6 个月内完成 5 次注射后，奇迹般的效果在第 3 个月就开始显现，患者身高增加了 10cm，WHO 心功能评级改善为 1 级，6 分钟步行距离上升到了 485m。
此外，发表于《scientific reports》的一篇文章展示了脂肪间充质干细胞外泌体抑制耐药三阴性乳腺癌（TBNC）生长的潜在治疗作用。研究人员在体外实验证实当外泌体浓度超过 20mg/ml 时，耐药三阴性乳腺癌细胞会被显著杀死。之后构建了 TNBC 小鼠模型，证实了干细胞外泌体对于耐药三阴性乳腺癌的抑制作用。
04、间充质干细胞的未来展望
间充质干细胞在抗癌领域展现出了巨大的潜力，未来的研究方向也十分广阔。
一方面，基因改造技术将继续成为研究的重点。通过基因工程方法对间充质干细胞进行修饰，使其表达特定的蛋白质，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）基因等，增强其抗肿瘤的作用。目前，有关 TRAIL 基因遗传修饰 MSCs 治疗肿瘤的临床试验已经进入了 II 期，这为未来的基因改造研究提供了重要的参考。
另一方面，间充质干细胞作为化疗药物输送的工具也具有很大的发展潜力。研究发现，间充质干细胞可以吸收化学治疗药物，并在向癌细胞迁移和归巢后释放活性物质，诱导局部癌细胞溶解。未来，可以进一步优化间充质干细胞对药物的负载能力和释放机制，提高治疗效果。
此外，间充质干细胞外泌体的研究也将不断深入。外泌体作为一种小颗粒细胞外囊泡，含有丰富的蛋白质、mRNA 和 miRNA，可有效发挥抑制肿瘤的作用。目前，关于间充质干细胞外泌体在脑部恶性肿瘤、耐药三阴性乳腺癌等疾病治疗中的应用研究已经取得了一定的进展。未来，可以进一步探索外泌体的作用机制和临床应用，为癌症治疗提供新的手段。
随着科技的不断进步，间充质干细胞的分离、培养和修饰技术也将不断提高。例如，利用组学技术开发特异性的临床预测工具，可以提高治疗效果的预测准确性；探索无细胞疗法，如基于间充质干细胞的细胞外囊泡治疗，可以降低血管堵塞风险并减少成本。
总之，间充质干细胞在抗癌领域具有广阔的发展前景。虽然目前仍面临一些挑战，如细胞存活率、植入率低，以及临床效果的证据不足等问题，但随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，间充质干细胞将在未来的癌症治疗中发挥更加重要的作用，为癌症患者带来新的希望。
