与其寄主人类共同进化的致病细菌幽门螺杆菌可以作为追踪人类迁徙的标记。我们在日本群岛最南端的岛屿冲绳发现了幽门螺杆菌的本土菌株，并将其定义为 hspOkinawa 和 hpRyukyu。菌株的基因组数据表明，hspOkinawa 大约在 2 万年前从其他东亚菌株中分离出来，而 hpRyukyu 大约在 4.5 万年前分离出来。与 hpRyukyu 最接近的菌株来自阿富汗、旁遮普和尼泊尔，这表明该菌株起源于中亚，并在旧石器时代穿越了欧亚大陆。hpRyukyu 的分离日期与冲绳的人类化石记录相吻合。虽然从人类 DNA 分析来看，旧石器时代移民的后裔是否仍然存在于现代日本人口中还存在争议，但本研究表明，旧石器时代起源的细菌仍然存在于当今日本人的胃中。

本文围绕的重点讨论

幽门螺杆菌在大约 7 万年前解剖学意义上的现代人走出非洲之前就适应了人类胃部，现在全球人口中大约有一半的人携带幽门螺杆菌（Covacci 等，1999 年）。这种细菌主要通过儿童时期的家庭成员传播，除非根除，否则感染会持续一生（Kuipers 等，2000 年）。由于幽门螺杆菌的进化与人类平行，我们可以通过幽门螺杆菌的基因分析来推断人类的迁移（Linz 等，2007 年；Moodley 等，2009 年）。

通常，对幽门弯曲菌进行种群和进化分析是基于多基因序列分型 （MLST） 方法，该方法使用七个管家基因的串联序列（atpA, efp,mutY, ppa, trp C, ureI 和 yphC）（Maiden 等，1998 年）。已识别出七个主要的幽门弯曲菌种群（hpAfrica1、hpAfrica2、hpNEAfrica、hpEurope、hpAsia2、hpEastAsia 和 hpSahul）（Falush 等，2003 年 b；Linz 等，2007 年；Moodley 等，2009 年），这七个种群之间的进化关系揭示了现代人类从非洲向欧亚大陆（Linz 等，2003 年b；Moodley 和 Linz，2009 年）、美洲（Falush 等，2 003 年b；Moo dley 和 Linz，20 09 年）和大洋洲（Moodley 等，20 09 年 ）的迁徙。HpEastAsia 进一步分为三个亚种群：分布在欧亚大陆东部地区的 hspEAsia，从台湾扩展到大洋洲的 hspMaori，以及通过白令陆桥迁移到北美和南美的 hspIndigenousAmericas（Moodley 等，2 021 年）。

在我们之前基于 MLST 方法的研究中，我们发现了两个特定于冲绳的幽门螺杆菌菌群：其中一个菌群的分化时间早于东亚菌株中的任何一个，另一个菌群的分化时间较晚，但在 hpEastAsian 菌株中形成了一个明显的菌群（Matsunari 等，2012）。冲绳地区由日本列岛最南端的岛屿组成，在 1879 年被主要岛屿的政府合并之前，由琉球王朝统治。在本研究中，我们将较早分化的菌群命名为 hpRyukyu，而将较晚分化的菌群命名为 hspOkinawa，并将该菌群视为 hpEastAsia 菌群的一个亚群。在当前的冲绳菌株中，hpRyukyu 和 hspOkinawa 菌株分别占 16% 和 14%，其余菌株属于 hspEAsia，即日本主要岛屿上的同一菌群。

我们之前的研究还表明，hpRyukyu和hspOkinawa毒株的毒性低于hspEAsia毒株，这是由于H.主要毒力基因之一CagA的差异。pylori（Matsunari等人，2012年）。HpRyukyu毒株具有CagA，其氨基酸基序与hpEurope毒株相似。然而，hpRyukyu的CagA图案最初仅在冲绳发现，而在其他地区没有发现。因此，它被命名为J-Western CagA，因为“J”代表“日本”。Hsp冲绳毒株缺乏CagA，因此毒性最小。

大部分日本本土菌株都属于hsp EAS亚型，中国和韩国也常见这种亚型。它可能是随着种植水稻的大陆人传入日本的。相比之下，hp Ryukyu和hsp Okinawa的起源则扑朔迷离。我们之前的研究只调查了致病基因和七种“管家”基因，而 DNA 测序技术的进步使我们能够获得幽门螺杆菌的整个基因组数据。我们不仅调查了冲绳菌株的整个基因组，还调查了全球菌株的基因组，以推测人类宿主群体何时以及从哪里到达日本。

在 88 序列数据中，HP14065、UM211、UM139 和 HP15060 不是完整的基因组，而是基因组片段序列（Chua 等，2019）。首先，在完整基因组数据中，我们只能找到一个与 hpRyukyu 接近的菌株，即尼泊尔菌株 NP05-12，然后我们探索了 GenBank 中保存的幽门螺杆菌基因组片段序列，发现了上述四个菌株。我们询问了这篇论文的作者这些菌株的来源，并被告知 HP14065、UM139、HP15060 和 UM211 分别来自阿富汗、未知来源、旁遮普和尼泊尔。

冲绳支hspOkinawa位于东亚支hspEAsia和土著美洲支hspIndigenousAmericas之间，分支图右侧的色块显示。土著美洲支进一步分为北美（阿拉斯加和加拿大）和南美（秘鲁、哥伦比亚和委内瑞拉）两个亚支。从日本北部原住民阿伊努人分离的北海道支属于北美支。

图1还显示了cagA的基因型，cagA是已知的幽门螺杆菌毒力基因之一。CagA是cag致病岛（cag PAI）的成员基因之一，分为西方cag A、东亚cag A、美洲印第安cag A和J-西方cag A（图S6）。由于cag PAI对生存并非必不可少，因此一些菌株缺乏cag PAI（cag A（-））。

冲绳株为CagA（-）型，北美株和北海道株也为CagA（-）型。冲绳株的HpRyukyu为J-Western型，其氨基酸序列与Western型相似，但具有其他特征（Matsunari等人，2012）。J-Western型的“J”来自日本，因为这种基因型最初仅在日本冲绳发现。然而，阿富汗和尼泊尔株以及一些欧洲和非洲株也具有J-Western型CagA。我们之前对尼泊尔株的研究表明，有三种细菌群体：一种是典型的Asia2株，第二种是hpAsia2和hpEurope株之间的重组体，第三种是hpAsia2和尼泊尔特异性株之间的重组体（Miftahussurur等人，2015）。尼泊尔特异性株可能与HpRyukyu有关。在第三种群体中，含有高比例尼泊尔特异性成分的菌株很少，这与我们调查了大量尼泊尔菌株但只有少数接近HpRyukyu的情况相吻合。