今天（2021年9月27日），BEAM终于公开了其管线中迟迟没有宣布的项目，用CBE治疗乙肝。
我们知道，目前Vir和箭头等，利用RNAi和抗体疗法，可以大幅降低乙肝病毒的表面抗原HBsAg。病毒的干扰弹减少后，患者本身的T细胞就有望重新激活来杀死受感染的肝细胞。
但是这个疗法还是有一个明显的不足，即无法破坏或者清除受感染肝细胞中的cccDNA。要知道乙肝病毒是非常狡猾的，一方面会将其基因复制后随机的插入宿主细胞的DNA中，另一方面，其还会产生cccDNA，以游离的形态存在于宿主细胞的细胞核中作为后备。因此，无法破坏或者清除受感染肝细胞中的cccDNA的话，乙肝病人永远存在一定的复发风险。
虽然目前已经有药物来抑制cccDNA的活性，但要直接对付，甚至清除这些cccDNA的话，那就必须使用基因编辑技术。大部分读者一定会想，为何之前那么多CRISPR公司没怎么开展治疗HBV的项目呢？因为HBV将其基因复制后插入宿主细胞的DNA时，是有很大的可能性会随机插入到若干个不同的位置的。因此，当直接使用CRISPRCas来对付cccDNA产生DSB的话，不光会破坏cccDNA，还有可能使宿主细胞的DNA同时产生多个DSB，因此发生translocation和其它geneticrearrangements的风险会急剧上升，这样一来就有很大的致癌风险。
而如果使用CBE的话，同时发生多个DSB的风险就会大幅下降。同理，使用CBE相对直接使用CRISPRCas还有另一个好处，即可以实现multiplexediting，在多个位置同时编辑产生stopcodons，确保cccDNA被沉默。而CRISPRCasmultiplexediting的话，其发生translocation和其它geneticrearrangements的风险会进一步上升。
根据Beam目前公布的数据来看，
MultiplexingtwogRNAsdesignedtointroducestopcodonsledtosubstantial,simultaneousreductionofrelevantHBVviralmarkers(HBsAg,HBeAg,HBVDNA,3.5kbRNA)
DualgRNAcccDNA-targetingCBEledto30%-60%editingefficiencyofthecccDNA,withoutreducingcccDNAlevels;
Combinatorialtreatmentofthebaseeditingreagentswithstandardantivirallamivudineresultedin20%higherbaseeditingefficiencyleadingtohighantiviralefficacy;and
BaseeditingpreventedHBVreboundinlong-terminfectedprimaryhepatocytes.
编辑效率可能为30%-60%+20%(withlamivudine)。那么问题也很明显，即这最高80%cccDNA的编辑率真正的疗效有多高？虽然Beam也表示“BaseeditingpreventedHBVreboundinlong-terminfectedprimaryhepatocytes.“，但到底能多大程度上彻底阻止病毒反弹也还不好说。希望Beam能进一步提高这个cccDNA的编辑效率。另外，Beam也可以尝试和Vir和箭头等公司合作，联合使用RNAi和抗体疗法，说不定效果也会更好一些。