对象和方法一、对象选取自2016年12月至2018年7月在青岛大学附属医院痛风病临床医学中心门诊初诊痛风的患者。病例纳入标准：年龄≥18岁；原发性痛风；病史≥12个月；既往未治疗的痛风患者。排除标准：近12个月内曾服用降尿酸药物的患者；资料不全者。共入选痛风患者579例，年龄18～97岁，平均年龄(46.22±14.72)岁，其中男性568例(98.1%)，女性11例(1.9%)。根据过去12个月内急性痛风发作次数分为：非频发组，就诊前12个月内有<2次痛风急性发作者(131例，22.6%)；频发组，就诊前12个月内痛风急性发作≥2次者(448例，77.4%)。本研究已通过青岛大学附属医院伦理委员会批准，并获得所有受试者知情同意。
二、方法1．病史采集和人体参数测量：由专业人员详细询问病史，记录其性别、年龄、发病年龄、痛风家族史、烟酒史、运动史、受累关节数(整个病程中曾受累关节总个数)、有无痛风石、肾结石及伴发病高血压病、糖尿病，问卷调查的同时，患者签署相关知情同意书。采用统一工具标准测量方法测定身高、体重、腰围、臀围、血压，计算体重指数。
2．生化指标测定：采集患者清晨空腹(过夜禁饮食至少8 h)静脉血3 ml，全自动生化分析仪(日本，TOSHIBA公司，TBA-40FR)测定血糖、血尿酸(SUA)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐。采用简化MDRD公式计算肾小球滤过率(eGFR)。以上指标均采用我中心患者就诊后的第1次检查结果。
3．诊断标准：痛风的诊断参照2015年ACR/EULAR共同制定的痛风分类标准，除外骨髓增生型疾病、肿瘤放化疗后、肾脏病等所致的继发性痛风。痛风石的诊断标准：耳廓、关节周围、肌腱、软组织等周围皮下出现的淡黄色或白色大小不一的隆起或赘生物，质地偏硬，类似石子。饮酒标准：平均每周饮酒次数≥3次；规律运动标准：每周运动≥3次，每次运动超过30 min以上；高血压：非同日3次测得收缩压≥140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，或目前服用降压药物者；高血脂：根据2016年中国成人血脂异常防治指南，TG≥1.7 mmol/L为高三酰甘油，TC≥5.2 mmol/L为高胆固醇血症。肥胖：根据2004年中华医学会糖尿病学分会建议，超重和(或)肥胖的标准定义为BMI≥25 kg/m2。
三、统计学处理应用SPSS 19软件进行统计学分析。计量资料采用Mean±SD，并进行方差齐性分析及正态分布检验，进行独立样本t检验，计数资料采用卡方检验，并进行二分类logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义，并绘制ROC曲线，计算曲线下面积，AUC在0.5～0.7时有较低准确性，AUC在0.7～0.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较高准确性，确定最佳截断点。

结果
一、频发组与非频发组相关临床特点比较与非频发组相比，频发组患者具有更高的上肢关节受累率、痛风石发生率，合并高血压、肾结石比率也高于非频发组(P<0.05或P<0.01，表1)。

频发组患者累及关节个数、病史长短、SUA水平、TG水平明显高于非频发组(P<0.05或P<0.01，表1)。

二、痛风频发危险因素分析以是否痛风频发(痛风发作≥2次/年)为自变量，以上肢关节受累情况、病程、TG水平、SUA水平(≤480、481～540、541～600、>600 μmol/L)、受累关节数目、有无痛风石、是否合并高血压、肾结石为协变量，进行二元多因素logistic回归分析，校正其他变量情况下，发现受累关节数目多、血尿酸水平高是痛风频发的独立危险因素(表2)。

三、ROC曲线1．以SUA、受累关节数目共同识别痛风频发风险的患者时，AUC为0.756[(95%CI) 0.71～0.80]；单独以SUA识别频发痛风患者时，AUC为0.630[(95%CI) 0.57～0.68]；单独以受累关节数目识别时，AUC为0.733[(95%CI) 0.69～0.78](均P<0.01，图1)。

图1 识别痛风频发的ROC曲线
2．单独以受累关节数目识别频发风险时，考虑实际临床意义，以受累关节数>2个为最佳临界点，其对应灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为77.8%、43.3%、85.6%、56.6%，差异有统计学意义(P<0.01)。

讨论
本研究发现，较高的血尿酸水平和受累关节数增多与痛风频发有关。高尿酸血症为痛风发作最重要的生化基础。SUA水平与痛风发病率呈浓度依赖性[4,5](SUA 7.0～7.9 mg/dl，10.8%；SUA 8.0～8.9 mg/dl，27.7%；SUA≥9.0 mg/dl，61.1%)。SUA降至正常后，痛风复发率明显降低。一项纳入267例发作次数>1的痛风患者的研究[5]显示，SUA<300 sua="">540 μmol/L的患者痛风复发率将近80%。本研究结果显示，SUA>600 μmol/L患者痛风频发风险为SUA≤480 μmol/L患者的2.08倍(表2)，与既往研究结果相一致[4]。目前认为[6]，痛风急性发作是单钠尿酸盐(MSU)晶体诱发的一个急性炎症过程，单核/巨噬细胞系统参与其启动、进展及缓解。其中，白细胞介素-1β(IL-1β)是MSU诱导炎症的关键因子。有研究[7]发现，可溶性SUA增强外周血单核细胞对MSU晶体的炎症反应，使IL-1β和IL-6的释放增加，IL-1β受体拮抗剂减少。这一定程度上可解释高水平SUA导致痛风频发的原因。本研究结果进一步支持了降尿酸对于痛风治疗的重要意义。
本研究显示，累及关节数增多也是痛风频发独立危险因素。累及关节每增加1个，痛风频发风险增加1.17倍。该独立危险因素既往研究未见报道。累及关节数增多可能一定情况下反映了体内活跃的炎症状态，从而影响痛风发作频率。单独以SUA水平识别频发痛风患者的准确度较低，这与既往研究结果[4]相一致。单独以受累关节数识别具有一定诊断效率，同时联合SUA共同识别时，诊断效率没有明显上升。故对受累关节数ROC曲线进一步分析，以受累关节个数>2为临界值最接近最佳临界点，其对应灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为77.8%、43.3%、85.6%、56.6%。
胰岛素抵抗被认为是一种慢性、亚临床的炎症过程。既往研究认为，以胰岛素抵抗为核心的代谢综合征(MS)与痛风及高尿酸血症有重要联系。数据显示[3]，痛风的个体中，MS患病率为62.8%，非痛风患者为25.4%。已经证实胰岛素抵抗是高尿酸血症的诱因之一。同样，参与尿酸代谢的黄嘌呤氧化还原酶(XOR)产生尿酸的同时，还产生氧自由基(ROS)和含氮(RNS)物质，可引起靶器官固有细胞炎症反应，进而可继发胰岛素抵抗。有研究[8]显示，脂肪酸可通过与单核巨噬细胞胞膜上的Toll样受体结合进而引起IL-1的表达及释放。痛风与胰岛素抵抗之间的直接联系尚未得到直接证实。研究[9]发现，痛风患者的INS、hs-CRP和HOMA-IR水平高于正常对照组，提示了炎症反应、代谢紊乱可能参与了痛风的发生发展。鉴于门诊条件限制，本研究未能获取患者胰岛素水平以评估其与痛风发作频率之间的联系，故通过分析代谢综合征各组分与痛风发作频率之间的关系进行间接探索。本研究发现，频发组患者合并高血压比例更高，TG水平更高，校正其他危险因素后，MS各组分未发现痛风频发独立危险因素。
本研究主要从临床表现及生化检验方面识别痛风频发。随着影像学方法的进步，近年也有研究通过双源CT(DECT)预测痛风发作，研究[10]显示，DECT下MSU体积每增加1 cm，半年内痛风发作风险增加2.03倍。
综上所述，我们的结果发现，高血尿酸水平、初诊时累及更多关节的患者易频发痛风。以初诊时受累关节个数>2为标准更易早期识别频发痛风患者，在疾病诊疗过程中需早期考虑降尿酸及预防痛风发作治疗。我们的研究也存在一些局限性：为回顾性研究，可能存在回忆偏倚。由于样本量的局限性，检验指标可能存在假阴性结果，可进一步扩大样本量明确。关于饮食、饮酒、运动等指标可经细致的量化标准后行更精确的分析。

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