20世纪90年代初，随着中国经济的迅猛发展，对铁路运输的需求也急剧增加，为缓和运力紧张的局面，铁道部决定通过研制新型大功率机车并增长编组，在主要干线上大量开行5000吨级重载货物列车。1993年，铁道部为配合“南攻衡广、北战大秦、中取华东”的铁路建设战略，批复了沪宁铁路重载扩能工程，并指定使用东风4B型内燃机车双机重联牵引重载列车。为此铁道部一方面对上海铁路局南翔机务段的东风4B进行双机重联技术改造，另一方面也计划以东风4B为基础，研制固定重联的新型大功率内燃机车。

1994年初，铁道部向四方厂下达了研制东风4E型内燃机车的任务。同年12月28日，第一组东风4E型内燃机车——0001号车出厂，随后赴北京环形铁道试验。1995年4月19日，东风4E0001号机车配属南翔机务段，用于沪宁线的重载列车牵引。截至1997年，东风4E共生产了16组，车号0001~0016，全部配属上局翔段。

东风4B和东风4E

东风4E落成剪彩仪式

前排

0001号车

0002号车

0003号车A端，B端拆去维修

0004号车

0006号车

0008号车

0009号车

0011号车

0012号车的A端