【浅解】The Nobel Prize in Physiol

今年，第一次准点看了直播视频，结果和网上预测甚远，略意外！
然后发现，“氧感通路”2016年已获得拉斯克基础医学奖。
该奖近些年，近半数已获诺奖。屠呦呦2011年获该奖，2015年获诺奖。
该奖每年9月份颁奖，看来以后要给予更多的关注。

氧感通路的猪脚是
缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1, HIF-1）
机体缺氧时，HIF-1可促进红细胞和血管的形成，以利于获得更多的氧气；
常氧下，HIF-1会被水解而失去作用。
今年，三位学者获奖的原因，就是搞清楚了上面两种情况产生的分子机制。

下面的内容，需要了解一点生理生化的知识,诸如EPO、泛素化、转录因子等等。

下面是相关演职人员介绍，可跳过，用到时回头看一下：
HIF-1:实际上是一种转录因子，可调控EPO和VEGF等近百种基因。它包括HIF-1α和β两个亚基，β亚基又称ARNT。其中HIF-1α在常氧时，会被VHL泛素化，然后被水解掉。
VHL蛋白:本质是 E3泛素连接酶,可标记 HIF-1α,从而使HIF-1α被水解掉而失去作用。
HRE：低氧反应元件（hypoxia response element）——增强子。HIF-1会先和HRE结合，然后调控调控EPO和VEGF等基因表达。
EPO：促红细胞生成素（erythropoietin）
VEGF：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor）

参上图：
低氧时,细胞中HIF-1α的含量增加,从而调节EPO基因以及其他含有HIF结合DNA片段的基因。
常氧时, 羟基被添加到HIF-1α两个特定位置。这种蛋白质修饰叫做脯氨酰羟化,使VHL蛋白能够识别并与HIF-1α结合，使其泛素化。泛素化是蛋白酶体降解蛋白质的标记。这意味着，HIF-1α很快会挂掉，从而失去作用。

上图是更详细的机制，你看懂了吗？

10楼图析：
HIF是一种在低氧条件下被激活的核转录因子，由HIF-α和HIF-β以异源二聚体形式组成。其中HIF-α受氧浓度调节，而HIF-β仅呈结构性表达（没人管）。
在常氧状态下，HIF-α亚基可以迅速地被PHD所羟化，进而被von Hippel-Lindau参与的蛋白酶体系统所降解。
在缺氧条件下，PHD的羟化活性被抑制，HIF-α与E3泛素连接酶分离，而与HIF-β形成异源二聚体进入细胞核中，在转录共激活因子的共同作用下，直接结合到EPO基因的低氧反应元件(HRE)上，促进EPO基因的转录。

那么，三位学者的贡献分别是什么呢?

Semenza缺氧发现HIF-1（缺氧诱导因子-1）
1995年，Semenza 和博士后王光纯化了 HIF-1，发现其包含两个蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并证实了 HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。

Kaelin：VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制
希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征），是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，表现为血管母细胞瘤累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜。疾病是因位于染色体3P25.3的VHL抑癌基因发生突变所致。
他发现在典型的VHL肿瘤里，经常会有异常形成的新生血管。
此外，他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。
1996年，对于患者细胞的分析表明，一些原本应当在富氧环境下消失的基因，却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白，则能逆转这一现象。

Ratcliffe：证明VHL可以与HIF-1α相互作用

最后，今年的发现有何意义？