公元420年，刘裕取代东晋建立宋朝。他鉴于东晋士族政治的弊端，开始任用寒人掌握机要，并且将外藩重镇都托于宗室子弟掌管。掌握地方实权的宗亲们往往觊觎最高统治权，宗室内部骨肉相残的局面也就不断上演。宋文帝元嘉六年（429年），其弟彭城王刘义康被任命为司徒、录尚书事，并在元嘉十六年（439年）进位为大将军。由于宋文帝多病，因此，朝政实质上由刘义康把持着。刘义康为了巩固自己的权势，不仅杀害了当时硕果仅存的老将檀道济，更是在文帝病重之时，派自己的亲信去尚书省仪曹翻阅东晋成帝死后立其弟康帝的经过和仪注。可见，亲情在权势面前，变得一文不值。但出人意料的是，文帝竟又逐渐地好了起来。刘义康不甘心失败，与宰相刘湛勾结在一起，大肆排除异己，想要拥护刘义康的朝中势力也一直蠢蠢欲动。无法忍受下去的文帝在元嘉二十八年（451年）斩杀刘义康，正式拉开了南朝王室骨肉相残悲剧的序幕。

宋文帝立刘劭为太子后，考虑到已经过度发展的宗室势力，特别加强了太子东宫的军事实力，史称“使与羽林相若，至有实甲万人”。但文帝后来又对这个儿子不满意了，想要重立一个太子。听闻消息的刘劭决定先发制人，用文帝配给他的兵甲攻杀了他的父亲和一帮大臣。在一场血腥的弑父之战后，刘劭自立为帝。刘劭的称帝，让他的兄弟（文帝的第三个儿子）武陵王刘骏非常不满。此时刘骏正率军与水蛮作战，听闻消息后，便利用手中的军队以弑父杀君罪名反攻刘劭。由于在舆论上刘骏占据着绝对的优势，因此，战事进展得非常顺利。反观刘劭，在出兵迎战失败退守台城之后，便束手无策了。刘劭的不知所措使得原本攀附于他的政治集团迅速分化，大将军、江夏王刘义恭叛变，这激起了刘劭的强烈愤恨。他以此为借口杀了刘义恭12个儿子和以前就有旧怨的宗室多人。但随着台城的陷落，刘劭也由一个杀手变成了他人案上的鱼肉，刘骏毫不犹豫地将刘劭及其4个儿子，还有他的同党们通通杀掉。

刘骏即位，是为孝武帝。在经历过骨肉相残的血腥之后，刘骏并没有想着如何弥补已经破裂的宗族关系，而是变本加厉地以杀立威，以防步其父亲的后尘。孝武帝在位短短10年间，先后杀掉了他的叔父南郡王刘义宣、弟弟南平王刘铄、武昌王刘浑、海陵王刘休茂以及竟陵王刘诞等多人。其中，仅仅因为猜忌刘诞，孝武帝就派大军围攻广陵。并在破城之后，将城中5尺以上的男子全部杀死，城中所有的女子也被当作奴婢赏赐给屠城有功的将领。

公元465年，孝武帝刘骏充满血腥的一生结束了，其子刘子业继立。这个年仅16岁的少年天子在屠杀宗亲大臣方面，一点都不输给他的父亲。他首先杀掉了叔祖刘义恭及其4个儿子，又将弟弟刘子鸾和刘子师杀掉。除了残杀与自己血脉相连的宗亲之外，对大臣名将、密戚近臣也毫不手软。如此血腥的统治，自然使得“举朝遑遑，人人危怖”。处于刘子业身边的宿卫将士们，心中更是惶恐异常，这种朝不保夕的生活迫使他们联合起来，自发地将刘子业杀死，拥立刘彧为皇帝，是为宋明帝。

曾经也朝不保夕的宋明帝在掌握大权之后，同样对宗亲举起了屠刀。不仅杀掉了孝武帝的所有儿子，还把自己仅存下来的5个弟弟杀掉了4个。公元472年，明帝去世，子刘昱成为新帝。在明帝仅存的一个弟弟江州刺史、桂阳王刘休范和文帝孙子建平王刘景素的交相叛乱下，大权逐渐集中到了中领军将领萧道成的手中。公元477年，萧道成杀掉刘昱，改立刘昱的弟弟刘準为皇帝，史称宋顺帝。

宗室间的自相残杀让刘宋政权虚弱不堪，宋顺帝也只是萧道成用来改朝换代的傀儡皇帝。在扶植宋顺帝期间，萧道成一一消灭了政敌尚书令袁粲、荆州刺史沈攸之等人。在扫清各种障碍之后，萧道成于公元479年登基称帝，改国号为齐，是为齐高祖。称帝之后的萧道成对宋朝皇室展开了围剿，只有宋文帝的第九子晋熙王刘昶躲过一劫，有后人留世。

萧道成只当了4年的皇帝就死了，公元483年，其子萧赜继立，是为齐武帝。萧道成、萧赜父子为巩固自己的新政权，也曾针对刘宋末年的情况，制定了一些减轻百姓经济负担的措施。若是这些措施得到很好的贯彻，南齐政权的发展是极其令人期待的。但是统治阶级为了满足自己日益腐化的生活，不仅没有贯彻这些减负措施，甚至变本加厉地进行剥削，百姓的负担日益沉重。
南齐政府对内无任何缓解社会矛盾之策，对外更是没有收复中原之心。就是这样一个偏安一隅的小朝廷，其统治集团内部的矛盾却是越演越烈，如同刘宋政权一样，南齐皇室不断爆发争夺权力的斗争。

齐武帝的嫡长子萧长懋先于武帝离世，按照传统，皇位应由第二子竟陵王萧子良继承。且萧子良历任会稽太守、丹阳尹等职务，有着非常丰富的政治经验，完全可以担当太子重任。但是，武帝却立了长在深宫之中、毫无统治经验的孙子萧昭业为皇太孙，这为日后的混乱埋下了祸根。公元493年，齐武帝萧赜病死，太孙萧昭业继承皇位。曾经被议过立储、政治经验与才华兼备的萧子良因为忧惧病死，国家大权落在了齐高祖萧道成侄儿萧鸾的手中。萧鸾在掌握大权后，立即铲除了萧昭业，另立萧昭业的弟弟萧昭文为帝，不久又将萧昭文杀掉，自己当了皇帝，就是历史上的齐明帝。

萧衍是齐武帝的族弟，萧衍的父亲萧顺之被派往江陵攻打武帝的儿子萧子响，萧衍的长兄萧懿也是明帝的得力助手。萧宝卷曾派遣平西将军崔慧景去镇压裴叔业的起义，然崔慧景反而在广陵拥立了江夏王萧宝玄。萧懿成功地镇压了这次叛乱，因功进位为尚书令。但是权力的魅力是永恒的，萧懿很快就不再满足于现状。他在谋杀萧宝卷之时，反为萧宝卷所杀。萧衍是萧懿的弟弟，在看到哥哥及其家眷纷纷被杀之后，内心的惶恐可想而知。最终，萧衍决定放手一搏，联手萧宝融击败了萧宝卷派来镇压他们的大军，正式同萧宝卷决裂。

永元三年（501年），萧宝融在江陵即皇帝位，任命萧衍为尚书左仆射、都督征讨诸军事。不久，又任命萧衍的弟弟萧澹为荆州刺史。从此，长江上游地区的大权，全部落到了萧衍手中。萧衍进兵围攻台城，逼迫城中的禁卫军哗变，铲除了萧宝卷。随后，萧衍派人去江陵迎接萧宝融。但这只不过是一种姿态，萧衍绝不愿把自己打下的江山拱手送与他人，在萧宝融前来的途中，萧衍将其杀害。公元502年，萧衍在建康称帝，改国号为梁，萧衍就是历史上有名的梁武帝。