曹操统一北方后开始举兵南征，矛头直指荆州和江都。此时，刘表亡故，其长子刘琦守江夏。次子刘琮接管荆州，后投降曹操，荆州于是落入曹操受众。面对曹操南征之势，刘备遣诸葛亮往江东与孙权结盟。诸葛亮凭借机智在江东舌战群儒，最终促成孙、刘联军，并在赤壁之战中通过反间计、连环计、苦肉计等一系列有步骤、有计划的行动，大破曹军，谱写了我国古代战争史上以少胜多的光辉篇章。
赤壁大战过后，刘备、孙权转而互争荆州。孙权遣鲁肃向刘备讨还荆州，刘备在诸葛亮的劝谕下多次推辞。周瑜向孙权献计，欲骗刘备前往东吴迎娶孙权之妹孙尚香为妻，进而扣留刘备，威逼诸葛亮以荆州换之。不料周瑜的计谋都被诸葛亮屡屡识破，致使其“赔了夫人又折兵”。周瑜最终在诸葛亮的讥讽中呕血而亡，留下了“既生瑜，何生亮!”的长叹。
周瑜死后，吴军忙于与曹军开战。刘备则在诸葛亮的劝说下打败刘璋，夺取西川，并从曹操手中夺得汉中，自封汉中王。至此，天下大势抵定，三国鼎立局面形成。刘备在巴蜀称帝，国号蜀汉；曹操称霸中原，后由其子曹丕篡汉，改国号为魏；孙权则坐镇江东一方。
后东吴与曹魏修好，孙权受封南昌侯。东吴大将吕蒙以白衣渡江之计夺取荆州。此时正在攻打樊城的关羽不得不退守麦城并在突围过程中被擒。关羽宁死不降而被孙权斩首。张飞亦被部下范强、张达所杀，刘备痛心疾首。