在击败大顺军，占领陕西后，清军即分兵三路南下江南：多铎部出潼关，招降了洛阳的大顺军，经归德向南直趋泗州、扬州，进攻南京；阿济格部尾随李自成已至江西九江，派遣降清的金声桓部收取南昌，然后顺江东下，与多铎部会师芜湖；原驻山东的固山额真准塔南下徐州，水陆并进，收取淮安、南通等江北之地。而此时的南明君臣还在醉生梦死的享乐，朝廷内部仍是党争不断，外部则是武将跋扈——镇守武昌的左良玉为避大顺军兵锋，以“清君侧”为名率军八十万顺江东下，挑起内战。弘光朝廷急调江北刘良佐、黄得功部抗拒。而此时清朝大军已进入江淮地区，江北诸镇面对清朝大军望风而溃，不降即逃。四月十八日清军即兵临扬州城下，二十五日扬州陷落，死守此城的史可法被俘后不屈被杀。五月初九，清军渡过长江，惊慌失措的弘光帝和马士英于凌晨逃离南京。清军进入南京城后继续发兵追击，收取南直隶诸州府，并在太平府俘获弘光帝朱由崧。此时进军至九江的左良玉已病死，其子左梦庚率领的数十万大军即不战也不逃，而于五月十三日降于阿济格。

得知弘光帝被俘，在杭州的南明诸臣于六月初八拥立潞王朱常芳监国，但潞王却是个扶不起的阿斗，在清军逼近时他贪生怕死，已决意降清。六月十四日，清军不费吹灰之力即占领杭州，湖州、嘉兴、绍兴、宁波等地也纳土归降。
在清兵与大顺、南明激烈交战的时候，在四川的大西政权也逐渐陷入困境。川东川南的地主官绅及明朝将领纷纷反叛，松潘、泸州、叙州、重庆等地已不复大西政权所有。加上在蜀地的大肆屠杀，张献忠渐渐失却民心，大西政权已是疆域日蹙。

1644年五月—1645年五月一年之内，清朝以摧枯拉朽之势，击垮了大顺与南明两大政权，弘光帝被俘，李自成毙命。清廷以为天下已定，遂引大军北归避暑，只留少量兵力接管江南各地。
就在清廷以为天下已定的时候，1645年闰六月二十七日，明朝诸臣在福州又拥立唐王朱聿键为帝，年号隆武，开始与清朝对抗。而此时，由于清朝大军北还，浙东各地反清运动又起，鲁王朱以海于七月十八日在绍兴被迎立为监国，鲁王就任监国后次第恢复浙东诸州府，依钱塘江与清军对峙。唐鲁二藩的继立导致“一国二主”，双方互不相让，争斗不断，俨然对峙之局。隆武帝朱聿键虽有恢复之志，却受制于掌控福建的郑芝龙、郑鸿逵兄弟，无有作为。1645年秋，除忠于隆武政权的赣南明军正与金声桓部清军争夺江西吉安、建昌、广信等地外，福建郑芝龙与湖南的何腾蛟均按兵不动，毫无进取之意，以致错过战机。

1646年二月，清朝再派大军南征，以征南大将军贝勒博洛为统帅。六月初，清兵趁夏季钱塘江水涸浅，一举击破明军防线，攻陷绍兴、金华、定海等浙东之地。鲁监国在张名振等人护送之下，经台州逃往海上，遁于舟山诸岛。而此时，为摆脱跋扈的郑芝龙兄弟的控制，隆武帝朱聿键正离开福州前往赣州。但福建的郑芝龙却是不战而降，以致清军未遇抵抗即越过浙闽边界之天险仙霞岭——时有民谣讽之曰：“峻峭仙霞岭，逍遥军马过。将军爱百姓，拱手让山河”。正由延平前往赣州的隆武帝突闻清军迫近，大惊狂奔，八月二十八日，清军追至汀州，隆武帝被俘杀。九月十九日，清军进入福州，郑芝龙之子郑成功苦劝其父不要降清，芝龙不听，成功遂与郑鸿逵引兵避于中卫所（今厦门）鼓浪屿。十月，在江西的金声桓部清军攻下赣州，江西全境也落入清朝之手。

在西边的四川，陷入困境的张献忠于八月焚毁成都，弃城而走。到这一年年底之时，大西军数十万大军聚集在西充附近的弹丸之地，已无根据地。
而在西南边陲，1645年十二月蒙自土司沙定洲掀起叛乱，夺取云南首府昆明，世守云南的黔国公沐天波被迫逃往楚雄。至来年二月，除楚雄以西的整个云南都归附了沙定洲。

1646年十月初十，在广西巡抚瞿式耜等人拥立下，桂王朱由榔在广东肇庆继位监国，这时传来赣南重镇陷落的消息，朱由榔顿时惊慌失措逃往广西梧州，隆武朝大学士苏观生趁机在广州拥立朱聿键之弟朱聿粤为帝，年号绍武。于是南明又出现“二主并立”之局。十一月十八日，朱由榔东返肇庆，正式称帝，定年号为永历，双方开始调兵遣将，互相攻伐。谁知“螳螂捕蝉，黄雀在后，”就在绍武、永历二帝同室操戈的时候，清军李成栋、佟养甲部正迅速由福建向广东推进，清军均以布帕包头，伪称明军，偷袭广州。当十二月十五日清兵已至时，绍武君臣尚不知晓，结果朱聿粤与苏观生被俘自缢，绍武政权灭亡。