盘县历史久远深厚，可以远溯到距今约有2.4亿年的太古时期，到有人类出现，旧石器时代的古人类遗址“盘县大洞”，距今约有30万年。

在虞、夏朝时，属梁州辖地，商朝属鬼方辖地，春秋时期属牂牁国辖地，秦汉时属夜郎国辖地。
西汉武帝元鼎六年(公元前111年) 设牂牁郡。(朱惠荣先生《霞客之光》《序》有：牂牁郡辖17县,其中有谈稿县<今盘县>,《汉书·地理志》、《续汉书·郡国志》皆有谈稿县，包含富源、盘县、普安、晴隆等地）。东汉也属牂牁郡。蜀汉建兴三年孔明平南中，分建宁、牂牁为兴古郡，至西晋泰始七年(271年), 今境属宁州兴古郡、东晋太宁三年(325年)隶属西平郡辖地。南北朝刘宋时,地置西安县,隶宁州。齐武帝永明三年(485年)改名西宁县,隶西平郡。隋朝时属牂州辖地，《通史》载：唐武德七年（624年）县境内设立西平州以来，已有1390余年的悠久历史和灿烂的文化。唐贞观八年（634年）唐太宗改西平州为盘州,为“贵筑之首，教尚义气，尤出他郡之上， 冠盖一方之雄州”。

因“地有盘江顾名”,隶戎州都督府,领附唐(今兴义)、平彝(今富源县)、盘水等三县，领户一千九百六十。天宝十年（751年）三十七部之一的于矢部日益强大，以东爨乌蛮七部，自号于矢部，废盘州，归附南诏政权。大历二年（767年）改号齐弥部,后又复于矢部。宋乾德三年（965年）宋太祖平蜀,以玉斧划大渡河为界,于矢部属大理国。宝祐四年(1256年)蒙古宪宗克宋灭大理国,于矢部降附,置于矢万户府。

元朝至元十三年（1276年）改于矢万户府,置普安路总管府，隶属云南行省,辖和龙、八纳、习旧、普定四部,今盘县时为八纳部。
至元十四年（1277年）升为普安招讨使司。（斯信强先生《六盘水地名漫谈》载：用普安之名,因境内北盘江一带多为彝族居住,彝族称居住地为“濮安”，彝语叫“濮吐仲益”，称北盘江为“濮吐诸衣”“濮”与普谐音，因而称“普安”。

叶国仁先生《盘县文史钩沉》认为：普安与水西夷族同宗共祖，皆出白默系，住在濮吐，仲益地区的阿旺人家，家住皮嫩博纪，做汉语说是叫“普安州”。）至元十六年改普安宣抚使司。二十二年（1285年）复改为普安路,置普安路总管府，治所设在旧普安（现刘官镇旧普安村）,称八部山下撒麻铺，领和龙、八纳、习旧和普安四部，置和龙、八纳、习旧三个千户所。

明初盘县为元朝云南梁王统治。
明太祖朱元璋于明洪武四年至十四年(公元1371---1381年),号令明军相继收复四川、贵州地方势力。

明洪武十四年（1381年）10月征南将军颖川侯傅友德、左将军永昌侯兰玉，右将军西平侯沐英率大军30万南征，军队开抵湖广。

12月11日,兵分两路，一路是奇兵，由永宁(四川叙永)南下，攻乌撒(贵州威宁，包括云南的镇雄一带)，另一路是正兵，由遵义南下，经由今天的贵阳、安顺(在当时叫普定)，以曲靖为目标，主攻云南梁王把匝剌瓦尔密。“至普安，复攻下之，乃留兵戍守，进兵曲靖”， 即夺取普安后，进兵云南。

明洪武十五年（1382年）正月，普安路改为普安府，隶云南布政司,并设军事机构普安卫，与贵州都司同时建立。
明军将20万将士留守地方，安居屯田，叫“军屯”。

同时从四川、湖广等地迁徙移民，世代定居，称“民屯”，史称“调北征南” 和“调北填南”。
额颁符验三道，铜牌10面，原额旗军13777名驻防，是贵州24卫中兵额最多的一卫。

明洪武十六年（1383年）2月升普安军民府,另置普山府,以土酋那邦妻适恭为土知府,土、流二知府与卫同地分治。
二十一年十二月二十七日越州(今曲靖)土酋阿资和普山府土知府普旦同反,陷普安,烧府治。

二十二年（1389年）古历正月二十三,征南将军付友德击败阿资,普旦降,废除普山府。
置普安军民指挥使司，普安卫城迁建于番纳牟山之南,雄镇山麓建城郭，今城关镇已有六百余年的历史。

普安卫领乐民(今乐民等地)、平夷(今平关一带，次年改为平夷卫)等两个千户所，二十三年增安南、安笼(今安龙县城)等两个千户所,明永乐十三年又增设新兴和新城等两个千户所。

今境有乐民(今乐民一带)、平夷(今平关－带)）共两个千户所。建文二年(1400年)三月二十日,恢复土流合治,于已废的普山府地置贡宁安抚司,隶普安军民府。