免疫性血小板减少症
东方绿地医院血液科 胡鹏
免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia，ITP）是一种自体免疫综合征，该综合征主要累积“抗体”和“细胞”介导的血小板破坏以及血小板生成受抑，引起血小板数量减少，临床上表现为出血或易于出血倾向。2009年，国际ITP工作组对既往的“特发性血小板减少性紫癜（ITP）”的命名进行了修正并形成了“共识”：即将“特发性血小板减少性紫癜”更名为“免疫性血小板减少症”，该命名适用于所有由免疫介导的血小板减少症病例，包括临床上有明确病因或药物接触史者（继发性ITP）或临床上缺乏可鉴定的病因者（原发性ITP）。
1 ITP的发病机制
ITP发病的主要原因是由抗血小板自身抗体引起的血小板破坏增加。然而，也有证据显示同时存在骨髓血小板生成的代偿功能不全，甚至血小板生成能力降低，这种状态通常认为是抗血小板抗体对骨髓巨核细胞的抑制。尽管抗血小板自身抗体介导的血小板破坏增加依然是目前ITP发病机制的“主流”，然而临床上一部分ITP病例对糖皮质激素治疗缺乏反应，或对基于“抗体介导的血小板清除”原理的外科脾切除处理的无反应性，提示体内存在其他的ITP发病机制，包括：①抗体介导的巨核细胞凋亡增加或巨核细胞造血抑制；②T淋巴细胞介导的血小板破坏及骨髓抑制；③抗原蜕变。对由抗血小板自身抗体或T淋巴细胞介导的巨核细胞造血抑制新的发病机制的认识，奠定了对“血小板生成素受体激动剂（TRAs）”治疗ITP的理论基础。
2 ITP的诊断
尽管对ITP的发病机制、临床特点及相关的实验室检查已积累了许多有价值的经验及资料，国内外也有一些文献报道了对ITP诊断的“专家共识”。然而，这类“共识”或所谓“标准”仅初步拟定了ITP诊断的基本框架，并不能形成真正的具有“刚性”指导意义的“标准”。简言之，目前对ITP的诊断依然是“排除诊断法”，既需要排除引起血小板减少的非免疫因素及排除引起ITP的继发性原因（如SLE、抗磷脂抗体综合征、Evan综合征等），而对于ITP诊断的实验室参数，对于ITP本身的诊断并不起决定性作用。因此，需要科学分析和理想判断。东方绿地医院血液科以下从3个方面对ITP的实验室检查的意义进行评价。
2.1 外周血细胞形态学对ITP诊断的意义
作为ITP实验室检查的血常规和血小板计数，外周血细胞形态学的几个特点对ITP的诊断可能有帮助，即在排除了EDTA介导的血小板“凝块”形成所致的假性血小板减少及“血小板卫星化”----指血小板实际数目不少，由于粘附到粒细胞或单核细胞上引起的血小板降低的“假象”后，出现血小板计数降低，而红细胞、白细胞的数目和形态正常，血小板的形态和大小正常，或血小板体积轻度大于正常，这类单纯的血小板计数减少与ITP的外周血表现一致，有助于ITP诊断。而不支持ITP诊断的外周血细胞改变包括：外周血出现巨大血小板，血小板直径与红细胞直径类似，多提示“克隆性血小板减少症”，如遗传性May/Hegglin异常、Bernard-Soulier综合征（BSS）等。值得强调的是，在ITP患者中，由于对血小板破坏加速的“应激反应”，所生成的血小板体积可能增大，但是远远达不到“巨大血小板”的程度。因此，注意在下述情况下的血细胞形态改变与ITP的诊断不相符：①外周血以巨大血小板为主，直径与红细胞大小类似；②出现球形红细胞、卵圆形红细胞、泪滴样红细胞及有核红细胞；③白细胞数目增加或减少伴不成熟或异常白细胞。
2.2抗血小板抗体在ITP诊断中的意义
抗血小板抗体测定对诊断ITP的意义基本上是负性的。在绝大多数国外临床单位并不推荐。事实上，国内绝大多数临床医院诊断ITP也并不借助抗血小板抗体分析。因血小板相关IgG（PAIgG）仅仅反映血浆IgG浓度以及血小板α-颗粒膜蛋白内容物。来自国外多家实验室的结果显示，有关抗血小板抗体测定的商品化试剂检测抗血小板的敏感性和特异性均较差。早在1997年，Berchtold等报道了抗血小板自身抗体测定的国际性组间对照研究结果，即用相同的抗血小板抗体检测试剂，在不同的实验室对来自同一患者的分装样本进行检测分析，其获得的结果存在明显的组间差异，从而容易导致结果误判。以后，尽管有些实验室进一步细化和“革新”了血小板相关抗体的检测方法，其敏感性和特异性虽有所提高，但仍然无法讲“原发免疫性血小板减少症”与“继发性免疫性血小板减少症”区分开来，因此抗血小板自身抗体的检测对于ITP诊断意义显然有限。
2.3骨髓检查对ITP诊断的价值
骨髓穿刺检查对诊断ITP意义的认识依然矛盾。一部分血液病学专家认为对于新发生的血小板减少的患者应常规进行骨髓穿刺涂片检查，而一些血液病学专家认为对于所有疑诊ITP的患者都进行骨髓检查是不合适的。作为与MDS的鉴别诊断，该部分作者认为，对于年龄＞60岁而疑诊为ITP的患者，进行骨髓穿刺是必要的。鉴于国人的MDS发病平均年龄较国外为低，以及国内的医疗环境，笔者认为。对于初次即疑诊ITP的患者，常规的骨髓穿刺涂片检查仍然必需。
3 ITP的鉴别诊断
作为ITP的鉴别诊断内容包括三大类疾病：①假性血小板减少症（EDTA，血小板卫星化等）；②引起血小板减少的常见原因（包括药物诱导的血小板减少症，妊娠，脾功能亢进，感染等）；③引起血小板减少的不常见原因[包括先天性血小板减少症，如巨大血小板综合征（BSS），肌球蛋白重链9相关性血小板减少症（MYH-9 相关性或May/Hegglin异常），骨髓增生异常综合征，亚急性或慢性DIC，血栓性血小板减少性紫癜（TTP），获得性纯巨核细胞性再障等]。以下仅简述与引起血小板减少的几种常见疾病的鉴别诊断要点。
3.1与药物相关性血小板减少症的鉴别
药物相关性血小板减少症在起病早期难以与ITP区别开来，但仔细的病史询问非常重要：即近期是否使用某类药物，也包括某类食物、草药、甚至营养品等。对一些患者，使用非处方类药物的病史也同样重要。在国外，奎宁是药物相关性血小板减少症最常见的原因。而且，一些所谓的“滋补药液”或来源于黑市的“营养类补品”，常常含有足以引起血小板减少的奎宁浓度。诊断药物相关性血小板减少症主要根据：①药物接触史；②停药或停止可疑的复方制剂1周后观察血小板计数是否恢复。药物相关性抗血小板抗体对诊断无帮助，通常也很难检测出这类抗体。
3.2妊娠相关性血小板减少症
约5%的妊娠妇女可出现轻度血小板减少，多见于妊娠后期，分娩后血小板计数可恢复正常，此种状态也称之为“妊娠血小板减少症”，其诊断要点包括：①通常无症状，血小板减少呈轻度；②既往无血小板减少的病史；③发生在妊娠后期；④与胎儿血小板减少无内在联系；⑤分娩后血小板计数自发性恢复正常。
3.3感染
某些病毒或细菌感染可引起血小板减少，其机制在于这类感染引起“自身反应性”血小板抗体的生成，即机体生成的针对病毒或细菌抗原的抗体可与血小板膜蛋白生成出现“交叉反应”。这类“表位”通常为血小板膜糖蛋白IIIa。感染相关性血小板减少症占整个免疫性血小板减少症的7%（其中HIV感染占1%，丙肝2%，幽门螺杆菌1%，其他全身性感染包括急性播散性结核、流行性出血热、落基山斑疹热、埃里希病毒占2%，接种疫苗后引起的血小板减少占1%）。临床医生只要意识到上述因素可引起血小板减少，因此与ITP的鉴别并不困难。
3.4脾功能亢进
门脉高压和充血性脾肿大常可引起血小板减少。门脉高压最常见的原因是内源性肝病，其他因素包括脾门静脉血栓形成所致的肝外门脉高压（布-加综合征）以及慢性心肺疾病所致的体静脉高压。这类患者的血小板计数减少多为轻到中度，少有低于40×109/L者。实际上，患者总体的血小板数目是正常的，唯一的异常在于绝大部分血小板“滞留”在充血重大的脾脏中，与原发性ITP的鉴别诊断相对容易。若患者同时并发严重的肝病，可出现中到重度的血小板减少，可能与肝脏合成TPO的能力下降，进而影响血小板生成有关。值得强调的是，原发性ITP患者罕有脾脏大者。早在20世纪60年代，Doan等即对大宗ITP病例的脾脏进行了测量，其中271例ITP患者仅有7例有肋缘下可扪及的脾大，发生率仅为2.6%。这一比例与健康的大学新生体检时发现的脾大比例（2.9%）相似，说明在ITP患者，脾大基本上不存在。对血小板减少的患者，如果同时并发脾大，诊断原发性ITP应十分谨慎，此时更应扩大对脾大的鉴别诊断范围，包括：①是否存在其他自身免疫性疾病，如SLE；②是否存在慢性淋巴细胞白血病；③是否为Coomb试验阳性的Evans综合征；④是否为脾功能亢进等。因此，对原发性ITP的“诊断共识”中的脾脏大小的“界定”，应该比较刚性的规定为：“脾脏大小”，从而避免误导和鉴别诊断的混淆。
（东方绿地医院血液科）
东方绿地医院血液科 胡鹏
免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia，ITP）是一种自体免疫综合征，该综合征主要累积“抗体”和“细胞”介导的血小板破坏以及血小板生成受抑，引起血小板数量减少，临床上表现为出血或易于出血倾向。2009年，国际ITP工作组对既往的“特发性血小板减少性紫癜（ITP）”的命名进行了修正并形成了“共识”：即将“特发性血小板减少性紫癜”更名为“免疫性血小板减少症”，该命名适用于所有由免疫介导的血小板减少症病例，包括临床上有明确病因或药物接触史者（继发性ITP）或临床上缺乏可鉴定的病因者（原发性ITP）。
1 ITP的发病机制
ITP发病的主要原因是由抗血小板自身抗体引起的血小板破坏增加。然而，也有证据显示同时存在骨髓血小板生成的代偿功能不全，甚至血小板生成能力降低，这种状态通常认为是抗血小板抗体对骨髓巨核细胞的抑制。尽管抗血小板自身抗体介导的血小板破坏增加依然是目前ITP发病机制的“主流”，然而临床上一部分ITP病例对糖皮质激素治疗缺乏反应，或对基于“抗体介导的血小板清除”原理的外科脾切除处理的无反应性，提示体内存在其他的ITP发病机制，包括：①抗体介导的巨核细胞凋亡增加或巨核细胞造血抑制；②T淋巴细胞介导的血小板破坏及骨髓抑制；③抗原蜕变。对由抗血小板自身抗体或T淋巴细胞介导的巨核细胞造血抑制新的发病机制的认识，奠定了对“血小板生成素受体激动剂（TRAs）”治疗ITP的理论基础。
2 ITP的诊断
尽管对ITP的发病机制、临床特点及相关的实验室检查已积累了许多有价值的经验及资料，国内外也有一些文献报道了对ITP诊断的“专家共识”。然而，这类“共识”或所谓“标准”仅初步拟定了ITP诊断的基本框架，并不能形成真正的具有“刚性”指导意义的“标准”。简言之，目前对ITP的诊断依然是“排除诊断法”，既需要排除引起血小板减少的非免疫因素及排除引起ITP的继发性原因（如SLE、抗磷脂抗体综合征、Evan综合征等），而对于ITP诊断的实验室参数，对于ITP本身的诊断并不起决定性作用。因此，需要科学分析和理想判断。东方绿地医院血液科以下从3个方面对ITP的实验室检查的意义进行评价。
2.1 外周血细胞形态学对ITP诊断的意义
作为ITP实验室检查的血常规和血小板计数，外周血细胞形态学的几个特点对ITP的诊断可能有帮助，即在排除了EDTA介导的血小板“凝块”形成所致的假性血小板减少及“血小板卫星化”----指血小板实际数目不少，由于粘附到粒细胞或单核细胞上引起的血小板降低的“假象”后，出现血小板计数降低，而红细胞、白细胞的数目和形态正常，血小板的形态和大小正常，或血小板体积轻度大于正常，这类单纯的血小板计数减少与ITP的外周血表现一致，有助于ITP诊断。而不支持ITP诊断的外周血细胞改变包括：外周血出现巨大血小板，血小板直径与红细胞直径类似，多提示“克隆性血小板减少症”，如遗传性May/Hegglin异常、Bernard-Soulier综合征（BSS）等。值得强调的是，在ITP患者中，由于对血小板破坏加速的“应激反应”，所生成的血小板体积可能增大，但是远远达不到“巨大血小板”的程度。因此，注意在下述情况下的血细胞形态改变与ITP的诊断不相符：①外周血以巨大血小板为主，直径与红细胞大小类似；②出现球形红细胞、卵圆形红细胞、泪滴样红细胞及有核红细胞；③白细胞数目增加或减少伴不成熟或异常白细胞。
2.2抗血小板抗体在ITP诊断中的意义
抗血小板抗体测定对诊断ITP的意义基本上是负性的。在绝大多数国外临床单位并不推荐。事实上，国内绝大多数临床医院诊断ITP也并不借助抗血小板抗体分析。因血小板相关IgG（PAIgG）仅仅反映血浆IgG浓度以及血小板α-颗粒膜蛋白内容物。来自国外多家实验室的结果显示，有关抗血小板抗体测定的商品化试剂检测抗血小板的敏感性和特异性均较差。早在1997年，Berchtold等报道了抗血小板自身抗体测定的国际性组间对照研究结果，即用相同的抗血小板抗体检测试剂，在不同的实验室对来自同一患者的分装样本进行检测分析，其获得的结果存在明显的组间差异，从而容易导致结果误判。以后，尽管有些实验室进一步细化和“革新”了血小板相关抗体的检测方法，其敏感性和特异性虽有所提高，但仍然无法讲“原发免疫性血小板减少症”与“继发性免疫性血小板减少症”区分开来，因此抗血小板自身抗体的检测对于ITP诊断意义显然有限。
2.3骨髓检查对ITP诊断的价值
骨髓穿刺检查对诊断ITP意义的认识依然矛盾。一部分血液病学专家认为对于新发生的血小板减少的患者应常规进行骨髓穿刺涂片检查，而一些血液病学专家认为对于所有疑诊ITP的患者都进行骨髓检查是不合适的。作为与MDS的鉴别诊断，该部分作者认为，对于年龄＞60岁而疑诊为ITP的患者，进行骨髓穿刺是必要的。鉴于国人的MDS发病平均年龄较国外为低，以及国内的医疗环境，笔者认为。对于初次即疑诊ITP的患者，常规的骨髓穿刺涂片检查仍然必需。
3 ITP的鉴别诊断
作为ITP的鉴别诊断内容包括三大类疾病：①假性血小板减少症（EDTA，血小板卫星化等）；②引起血小板减少的常见原因（包括药物诱导的血小板减少症，妊娠，脾功能亢进，感染等）；③引起血小板减少的不常见原因[包括先天性血小板减少症，如巨大血小板综合征（BSS），肌球蛋白重链9相关性血小板减少症（MYH-9 相关性或May/Hegglin异常），骨髓增生异常综合征，亚急性或慢性DIC，血栓性血小板减少性紫癜（TTP），获得性纯巨核细胞性再障等]。以下仅简述与引起血小板减少的几种常见疾病的鉴别诊断要点。
3.1与药物相关性血小板减少症的鉴别
药物相关性血小板减少症在起病早期难以与ITP区别开来，但仔细的病史询问非常重要：即近期是否使用某类药物，也包括某类食物、草药、甚至营养品等。对一些患者，使用非处方类药物的病史也同样重要。在国外，奎宁是药物相关性血小板减少症最常见的原因。而且，一些所谓的“滋补药液”或来源于黑市的“营养类补品”，常常含有足以引起血小板减少的奎宁浓度。诊断药物相关性血小板减少症主要根据：①药物接触史；②停药或停止可疑的复方制剂1周后观察血小板计数是否恢复。药物相关性抗血小板抗体对诊断无帮助，通常也很难检测出这类抗体。
3.2妊娠相关性血小板减少症
约5%的妊娠妇女可出现轻度血小板减少，多见于妊娠后期，分娩后血小板计数可恢复正常，此种状态也称之为“妊娠血小板减少症”，其诊断要点包括：①通常无症状，血小板减少呈轻度；②既往无血小板减少的病史；③发生在妊娠后期；④与胎儿血小板减少无内在联系；⑤分娩后血小板计数自发性恢复正常。
3.3感染
某些病毒或细菌感染可引起血小板减少，其机制在于这类感染引起“自身反应性”血小板抗体的生成，即机体生成的针对病毒或细菌抗原的抗体可与血小板膜蛋白生成出现“交叉反应”。这类“表位”通常为血小板膜糖蛋白IIIa。感染相关性血小板减少症占整个免疫性血小板减少症的7%（其中HIV感染占1%，丙肝2%，幽门螺杆菌1%，其他全身性感染包括急性播散性结核、流行性出血热、落基山斑疹热、埃里希病毒占2%，接种疫苗后引起的血小板减少占1%）。临床医生只要意识到上述因素可引起血小板减少，因此与ITP的鉴别并不困难。
3.4脾功能亢进
门脉高压和充血性脾肿大常可引起血小板减少。门脉高压最常见的原因是内源性肝病，其他因素包括脾门静脉血栓形成所致的肝外门脉高压（布-加综合征）以及慢性心肺疾病所致的体静脉高压。这类患者的血小板计数减少多为轻到中度，少有低于40×109/L者。实际上，患者总体的血小板数目是正常的，唯一的异常在于绝大部分血小板“滞留”在充血重大的脾脏中，与原发性ITP的鉴别诊断相对容易。若患者同时并发严重的肝病，可出现中到重度的血小板减少，可能与肝脏合成TPO的能力下降，进而影响血小板生成有关。值得强调的是，原发性ITP患者罕有脾脏大者。早在20世纪60年代，Doan等即对大宗ITP病例的脾脏进行了测量，其中271例ITP患者仅有7例有肋缘下可扪及的脾大，发生率仅为2.6%。这一比例与健康的大学新生体检时发现的脾大比例（2.9%）相似，说明在ITP患者，脾大基本上不存在。对血小板减少的患者，如果同时并发脾大，诊断原发性ITP应十分谨慎，此时更应扩大对脾大的鉴别诊断范围，包括：①是否存在其他自身免疫性疾病，如SLE；②是否存在慢性淋巴细胞白血病；③是否为Coomb试验阳性的Evans综合征；④是否为脾功能亢进等。因此，对原发性ITP的“诊断共识”中的脾脏大小的“界定”，应该比较刚性的规定为：“脾脏大小”，从而避免误导和鉴别诊断的混淆。
（东方绿地医院血液科）
