遗传性肾癌肾癌具有遗传和散发两种形式，其中绝大多数是散发性肾癌。遗传性肾癌（或称家族性肾癌）少见，约占肾癌的4%。早在上个世纪70年代，Knudson和Strong提出二次打击致癌学说。他们通过对儿童视网膜母细胞瘤的观察发现，家族性病例发病早且病灶多，散发性病例多为单发且发病晚。他们假设必定有一个基因产物可以抑制肿瘤的发生，当两个等位基因同时发生突变或者失活时才能发生肿瘤，家族性肿瘤患者出生时已有一个等位基因发生突变，使器官和组织处于危险中，以此解释家族性肾癌的早发和多发。相反，散发性肿瘤患者只有在等位基因全部发生突变时才有可能发生，概率较低，因此大多数患者多为单发和晚发。除了在视网膜母细胞瘤外，Knudson假说已经在大多数肿瘤中得到证实，其中包括肾癌。常见的肾癌综合征有von Hippel-Lindau病，遗传性乳头状肾细胞癌，遗传性平滑肌瘤病肾癌、Birt-Hogg-Dube综合征、结节硬化性综合征和伴随3号染色体易位的遗传性肾透明细胞癌等，其中VHL病最为常见。 VHL病 Von Hippel-Lindau病是一种罕见的常染色体显性遗传病，由于生殖细胞VHL基因突变，导致多脏器良恶性病变。主要临床表现为视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾癌、肾囊肿、胰腺肿瘤囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾肿瘤和囊肿等病变，所有这些肿瘤都富含血管。VHL病的发病率为1/36000。VHL病中肾癌的发生率为28%~45%，几乎所有的病理类型为透明细胞癌。患者发病年龄早，常在20~50岁时发病，呈双侧多发性肾癌，进展较慢，发生转移晚。目前，肾癌和中枢神经系统成血管细胞瘤是VHL病的致死主要原因。随着研究的深入，人们最终将VHL基因定位于3p25~26区域，它有三个外显子，两个内含子，转录形成长约4.5kb的mRNA，可翻译为含有213个氨基酸残基的蛋白质。VHL基因是一种抑癌基因，在散发性肾癌中的突变率为50%~60% 主要功能是调节细胞对于局部微环境氧含量的反应，所编码的蛋白质可以与 elongin B 、elonginC和Cullin2 (CUL2) 形成E3-泛素连接蛋白酶复合体，靶向降解缺氧诱导因子-1（HIF-1）。HIF-1是一种在调节缺氧、饥饿以及其他应激情况下一系列细胞反应方面发挥重要作用的蛋白。VHL基因的失活或突变导致HIF-1调节异常，引起HIF-1在细胞内的蓄积，转移到细胞核，结合缺氧反应相关顺式作用元件，上调血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子(PDGF)、转换生长因子-α (TGF-α)、促红细胞生成素(EPO)、葡萄糖转运体-1 (GLUT-1)以及作为肾透明细胞癌的一种特异性肿瘤相关抗原的碳酸酐酶-9（CA-9）等。VHL基因的失活导致HIF-1包胞内蓄积，引起上述细胞因子的表达失控，促进 肿瘤细胞生长转移。此外，VHL蛋白似乎对细胞周期、细胞分化以及纤维连接蛋白等重要基质成分的胞内加工过程也有所影响。VHL病的诊断标准：具有明确家族史的单发的视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤，同时伴有嗜铬细胞瘤，肾癌、胰腺 、附睾等部位损害之一的，即可诊断；对于散发性患者至少有两个视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤，或一个血管母细胞瘤伴内脏实质肿瘤，即可诊断。 遗传性肾癌的诊断 临床诊断时需参照以下4个基本原则：①患病年龄以中、青年居多，有/无家族史；②肾肿瘤常为双侧、多发，影像学上具有各种肾细胞癌亚型的特点；③有相应遗传综合征的其他表现，如VHL综合征可合并中枢神经系统及视网膜成血管母细胞瘤、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤、肾囊肿等改变；④检测证实相应的染色体和基因异常。 VHL综合征肾癌治疗原则：肾肿瘤直径＜75px者观察等待；当肿瘤最大直径≥75px时考虑手术治疗，以NSS为首选，包括肿瘤剜除术。NSS术后VHL综合征患者必须严密观察，因为大多数患者因肿瘤的反复而需要反复进行手术治疗。由于术后纤维化使得反复肾部分切除术更加困难，一些治疗中心倾向于消融术治疗局部复发肿瘤。为了控制肿瘤切除所有肾单位后，也可考虑肾移植。