一、CRISPR系统的发现-从细菌的获得性免疫说起
CRISPR系统实际是细菌的一种获得性免疫系统。细菌被phage侵染之后，可以获得phage的DNA片段整合进基因组形成记忆，当再次遭到入侵时，从对phage形成免疫。
1） 早在1987年，日本人在大肠杆菌中发现有串联间隔重复序列。但一直不清楚功能。后来的研究发现，这种重复序列广泛存在于细菌和古细菌中。2002年才正式命名为CRISPR(Clustered regulatory interspaced short palindromic repeats).
2） 随着测序技术和生物信息学的发展，2005年，三个研究组同时发现间隔序列（图中红色箭头所示）和侵染细菌的病毒或phage高度同源。从而推测，这一系统可能是类似于siRNA一样，是细菌抵抗Phage的一种机理。
（这些和植物的siRNA, 高等动物的获得性免疫一样，都是获取入侵病毒的一个片段形成记忆，从而再次遭到入侵时可以对抗入侵的一种方式）
这中间还有很多故事，比如，
（1） Phage上和CRISPR重复序列同源的序列突变后，Phage又可以重新可以侵染细菌。这显示在这一系统的工作过程中存在着一个序列配对机制。
（2） 有些Cas蛋白突变后，细菌还可以获得入侵的DNA片段整合进基因组，但不能降解外源的DNA片段。这证明Cas系统中有的蛋白负责获取并整合外源DNA片段，而另一些酶负责在再次入侵时降解外源DNA。
（3） 在Cas9功能不清楚时，其实就发现这个基因上的某些点突变可以导致整个系统不work。等Cas9的核酸酶的身份揭晓时，再回去看以前的数据，一切都豁然开朗了。这些突变恰恰就是Cas9核酸酶的活性位点。