王莽担心汉平帝的外戚卫氏家族会瓜分他的权力，于是将平帝的母亲卫氏及其一族封到中山国，禁止他们回到京师。王莽长子王宇怕平帝日后会怨恨报复，因此极力反对此事，但王莽又不听劝谏。王宇与其师吴章商议后，想用迷信的方法使王莽改变主意，于是命其妻舅吕宽持血酒撒于王莽的住宅大门，然后想以此为异像，劝说王莽将权力交给卫氏。但在实行程中被发觉，【王莽一怒之下，把儿子王宇逮捕入狱后将其毒杀。】然后借此机会诬陷罪名诛杀了外戚卫氏一族，牵连治罪地方上反对自己的豪强，逼杀了敬武公主、梁王刘立等朝中政敌。事件中被杀者数以百计，海内震动。【王莽为了消除负面影响，又令人把此事宣传为王莽“大义灭亲、奉公忘私”的壮举，甚至写成赞颂文章分发各地，让官吏百姓都能背诵这些文章，然后登记入官府档案，把这些文章当作《孝经》一样来教导世人。】
公元前8年，王根病重，举荐王莽代替大司马之位，在淳于长死后，王莽继他的三位伯、叔之后出任大司马，时年38岁。王莽执政后，克己不倦，招聘贤良，所受赏赐和邑钱都用来款待名士，生活反倒更加俭约。有一次，百官公卿来探望他的母亲，见到王莽的夫人穿着十分简陋，还以为是他家的奴仆。公元前7年，汉成帝去世。汉哀帝继位后，他的祖母定陶国傅太后与丁皇后的外戚得势，王莽只得卸职隐居于封国（封地）新都，遂闭门不出，安分谨慎，【其间他的二儿子王获杀死家奴，王莽严厉地责罚他，且逼王获自杀，得到世人好评。】王莽隐居期新都期间，许多官吏和平民都为王莽被罢免鸣不平，要求他复出，汉哀帝只得重新征召王莽回京城侍奉王太后，但没有恢复其官职。